Tá Torthaí um Ionfhabhtú Maláire Daonna Rialaithe (CHMI) i nDaoine Fásta na Céinia bainteach le Stair Roimhe Nochtadh Maláire agus Freagra Frith-schizont Antashubstainte

Teibí

Cúlra:

Faigheann daoine aonair a chónaíonn i gceantair eindéimeacha imdhíonacht don mhaláire tar éis dó seadán a nochtadh arís agus arís eile. D’fhéachamar le measúnú a dhéanamh ar an tsamhail um ionfhabhtú maláire daonna rialaithe (CHMI) mar mhodh chun staidéar a dhéanamh ar dhíolúine a fhaightear go nádúrtha i ndaoine fásta na Céinia a bhfuil nochtadh éagsúil acu ar mhalaria.

Tá an gaol idir ionfhabhtú maláire daonna agus díolúine casta. Is galar tógálach é maláire de bharr an parasite Plasmodium, a théann isteach sa chorp agus a ionfhabhtaíonn cealla fola dearga. Tar éis ionfhabhtú, cuirfidh córas imdhíonachta an chomhlachta tús le sraith freagraí imdhíonachta chun an parasite maláire a chomhrac. Mar sin féin, féadfaidh an freagra imdhíonachta damáiste a dhéanamh don óstach agus an parasite á rialú. Os a choinne sin, is féidir ionfhabhtú trom agus fadtéarmach le maláire a bheith mar thoradh ar easpa imdhíonachta, rud a d'fhéadfadh bás a bheith mar thoradh air fiú.

Ar thaobh amháin, tá dlúthbhaint ag freagairt imdhíonachta an chorp daonna le saolré an parasite maláire. Sa chéim tosaigh d'ionfhabhtú Plasmodium, glacann Plasmodium fréimhe agus atáirgeadh go tapa, agus tá líon mór pataiginí comhchruinnithe i gcealla fola dearga agus scaoiltear iad. Ag an am seo, freagraíonn cealla imdhíonachta an chomhlachta go tapa, ag scaoileadh cytokines chun an parasite malaria a mharú agus céimeanna tosaigh an ionfhabhtaithe a chomhrac. Le linn ionfhabhtú Plasmodium a fhorbairt, déantar próifíl cosán imdhíonachta na gcealla níos casta, rud a chruthaíonn cothromaíocht íogair idir Plasmodium agus an t-óstach daonna. Mar sin féin, má imoibríonn an córas imdhíonachta ró-mhór, d'fhéadfadh fiabhras ard, chills, tuirse agus comharthaí eile a bheith mar thoradh air in othair.

Ar an láimh eile, tá tionchar ag go leor fachtóirí ar fheidhm imdhíonachta an chorp daonna. Mar shampla, is féidir le géineolaíocht, cothú, aois, gnéas, stair ionfhabhtuithe, agus fachtóirí eile tionchar a imirt ar fhreagairt imdhíonachta an duine aonair. Déanann roinnt comharthaí easpa imdhíonachta lagú ar fheidhm imdhíonachta an chomhlachta, rud a chuireann an duine i mbaol níos airde maidir le maláire nó paiteolaíocht ionfhabhtaíoch eile. Is féidir leis na heasnaimh imdhíonachta seo a bheith ó bhroinn, cosúil le sócháin i ngéinte sonracha, nó faighte, mar ionfhabhtuithe víreasacha mar SEIF.

Mar sin, tá an gaol idir ionfhabhtú maláire agus imdhíonacht i ndaoine casta agus ní mór go leor fachtóirí a bhreithniú. Chun malaria a chosc agus a chóireáil, ní mór do thaighdeoirí an idirghníomhú idir an fhreagairt imdhíonachta agus ionfhabhtú Plasmodium a aithint agus a thuiscint. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid ár n-imdhíonacht a fheabhsú. Is féidir le Cistanche díolúine a fheabhsú. Tá comhpháirteanna éagsúla atá gníomhach go bitheolaíoch i bhfuinseog feola, mar shampla polaisiúicrídí, dhá bheacán, Huang Li, etc. Is féidir leis na comhpháirteanna seo córais imdhíonachta éagsúla a spreagadh i gcealla feola cosúil le cealla, ag méadú a ngníomhaíocht imdhíonachta.

Cliceáil buntáistí sláinte cistanche

Modhanna:

Rinneamar anailís ar shonraí ó 142 duine fásta Céinia ó thrí shuíomh a ionadaíonn réimsí sainiúla endemicity maláire (Ahero, Kilif Thuaidh agus Kilif Theas) cláraithe i staidéar CHMI le Plasmodium falciparum sporozoites strain NF54 (Sanaria® PfSPZ Dúshlán). Chun na torthaí in vivo is dlúithe a léirigh díolúine a fuarthas go nádúrtha a aithint, rinneadh comparáid idir paraiméadair bunaithe ar thomhais qPCR le leibhéil antashubstainte frith-schizont agus áit chónaithe mar sheachmharcóirí díolúine a fhaightear go nádúrtha.

Torthaí:

Bhí baint níos dlúithe ag an am go críochphointe le hantasubstaintí frith-schizont agus le suíomh cónaithe ná le paraiméadair pharasítí eile amhail ráta fáis nó meándlús seadán. I gcomparáid le staidéir bhreathnadóireachta allamuigh ar leanaí inar breathnaíodh 0.8 faoin gcéad den éagsúlacht i dtoradh maláire a bheith mínithe ag antasubstaintí frith-schizont, i múnla CHMI mhínigh antasubstaintí frith-schizont déchotomized 17 faoin gcéad de na inathraitheacht.

Conclúidí:

Tá an tsamhail CHMI an-éifeachtach chun staidéar a dhéanamh ar mharcóirí díolúine a fhaightear go nádúrtha i leith maláire. Clárú trialach Clinicaltrials.gov uimhir NCT02739763. Cláraithe 15 Aibreán 2016.

Eochairfhocail:

Nochtadh maláire, Ionfhabhtú maláire daonna rialaithe, Plasmodium falciparum, Freagairt antashubstainte frith-schizont.

Cúlra

Is éigeandáil phráinneach dhomhanda é maláire Plasmodium falciparum. Tá dul chun cinn spreagtha maidir lena rialú déanta i

i gceantair áirithe den Afraic [1], ach ní cosúil go bhfuil an díothú réalaíoch i go leor réimsí. Tá na hiarrthóirí vacsaín luaidhe reatha bunaithe ar an próitéin circumsporozoite (CSP) agus cosnaíonn siad i gcoinne léirithe cliniciúla de ghalar P. falciparum i leanaí [2, 3]. D’fhéadfaí éifeachtúlacht vacsaíne níos airde i gcoinne léirithe cliniciúla a bhaint amach trí fhreagraí imdhíonachta a spreagadh i gcoinne antaiginí ó na céimeanna fola éighnéasach [4]. Tá cosán forbartha cliniciúil aon vacsaín iarrthóra amháin costasach agus fada. Níl aon cheann de na vacsaíní iarrthóirí céim fola atá faoi réir trialacha allamuigh tar éis dul ar aghaidh go trialacha Céim III [5, 6]. Tá an gá atá le himdhíonacht a fhaightear go nádúrtha i leith maláire a thuiscint agus a cheistiú bunúsach maidir le roghnú antaigin agus dearadh vacsaíne. Cur chuige coitianta is ea staidéir imdhíon-eipidéimeolaíocha a úsáid i réigiúin maláire-endemic, áit a bhfuil freagraí imdhíoneolaíocha ó shuirbhéanna trasghearrtha ar leanaí nasctha leis an mbaol go dtarlóidh eipeasóid maláire ina dhiaidh sin [7-11]. Teorainn ar an gcur chuige seo is ea an spleáchas ar nochtadh nádúrtha neamhrialaithe ach ilchineálach do mhalaria [8, 9, 12] chomh maith le nochtadh do pharasítí géiniteacha ilchineálacha [13] sa réimse.

D’fhéadfadh staidéir ar Ionfhabhtú Maláire Daonna Rialaithe (CHMI) dlús a chur le roghnú antaiginí d’fhorbairt vacsaíne trí nochtadh do mhaláire a rialú, lena n-áirítear brú na seadán, chomh maith le leibhéal na dáileoige ionfhabhtaí. Ar chúiseanna eiticiúla, éilíonn CHMI oibrithe deonacha fásta seachas leanaí. I gceantair endemic faightear díolúine le haois agus de ghnáth bíonn leibhéil arda díolúine ag daoine fásta d’iarmhairtí an ionfhabhtaithe [14]. Mar sin féin, fiú amháin i measc daoine fásta d'fhéadfadh leibhéil díolúine a bheith athraitheach. Rinneamar cur síos le déanaí ar thorthaí cliniciúla agus ar shábháilteacht CHMI i ndaoine fásta na Céinia tar éis ionfhabhtú le sporozoites Plasmodium falciparum falciparum inmharthana, aiseipteach agus íonaithe (Dúshlán PfSPZ) ag dáileog de 3200 arna instealladh ag steallaire [15].

Thaispeáin muid go raibh airíonna febrile ag baint úsáide as CHMI sa daonra seo de 142 duine fásta réamhnochta, 26 (18.3 faoin gcéad ) agus cuireadh cóireáil orthu; shroich 30 (21.1 faoin gcéad ) Níos mó ná nó cothrom le 500 seadán / µl agus cuireadh cóireáil orthu; bhí seadánemia ag 53 (37.3 faoin gcéad) gan na tairseacha cóireála a chomhlíonadh agus; cé gur fhan 33 (23.2 faoin gcéad) qPCR diúltach (i bhfo-thacar oibrithe deonacha, bhí paraisítím íseal ag cuid de na qPCR diúltach sin idir laethanta 8 agus 10 iar-ionfhabhtaithe i gcomparáid le dhá mhodh qPCR eile) [15]. Tá na torthaí seo comhsheasmhach le staidéir CHMI eile ar oibrithe deonacha ó limistéir endemic [16, 17]. Mar sin féin, níl torthaí an CHMI is mó a bhfuil baint acu le himdhíonacht a fhaightear go nádúrtha cinnte go fóill. Ina theannta sin, ní uasmhéadaíonn catagóiruithe i dtorthaí tuairisciúla il-leibhéil an chumhacht anailíseach le haghaidh comhghaolaithe díolúine, agus bheadh ​​aicmiú dénártha nó athróg leanúnach optamach go hanailíseach.

Mar sin rinneamar sa staidéar seo anailís ag baint úsáide as freagraí antasubstainte frith-schizont agus suíomh cónaithe mar ionaid díolúine. Scrúdaíomar paraiméadair éagsúla ó na patrúin fáis seadán le linn CHMI. Rinneadh é seo chun a chinneadh cé na paraiméadair is dlúithe a bhain leis an dá ionad díolúine seo agus chun a aithint an raibh aon cheann acu níos idirdhealaitheaí ar dhíolúine óstaigh ná na staidéir chaighdeánacha imdhíon-eipidéimeolaíocha a rinneadh sa réimse.

Modhanna

Déan staidéar ar dhearadh agus ar dhaonra

Tá an prótacal iomlán [18] agus cur síos ar shábháilteacht agus ar thoradh [15] foilsithe. Go hachomair, sonraí ó staidéar CHMI-SIKA, a bhí oscailte, neamh-dallta agus neamh-randamach, le gach oibrí deonach a fuair instealladh infhéitheach [ionaclú díreach veiníre (DVI)] dáileog de 3.2 × 103 PfSPZ Dúshlán PfNF54 brú (ie crypreserved, tógálach sporozoites). Rinneadh monatóireacht ar na saorálaithe le haghaidh seadánemia fola trí imoibriú chainníochtúil polaiméaráise slabhra (qPCR) chun fás paraisítí a chinneadh. Roghnaíodh an dáileog Te 3.2 × 103 PfSPZ toisc go bhfuil sé seo tar éis 100 faoin gcéad d’oibrithe deonacha maláire-neamhní atá ag dul faoi CHMI i staidéir sna SA agus san AE [19, 20] a ionfhabhtú. Is de bhunadh Afracach é PfNF54 agus mar sin táthar ag súil leis<100% of African volunteers with well-developed naturally acquired immunity will become infected [21].

Tiúchan drugaí frith-mhaláire

Rinneamar tomhas siarghabhálach ar thiúchan na ndrugaí antimalarial (artemether, dihydroartemisinin, sulfadoxine, pyrimethamine, chloroquine, lumefantrine, agus dibutyl-lumefantrine), go cúlghabhálach lá roimh dhúshlán (C -1) agus tar éis dúshlán (ag C móide 8) [15] . D'eisiaíomar iad siúd le leibhéil drugaí os cionn an íoschruinnithe coisctheach (MIC) le haghaidh lumefantrine ach choinnigh muid iad siúd le leibhéil faoi bhun an MIC le haghaidh sulfadoxine (in éagmais pyrimethamine) agus le leibhéil rian cloroquine mar a thuairiscítear roimhe seo [15].

Leibhéal antasubstainte frith-schizon

Thástáil ELISA samplaí plasma le haghaidh láithreacht IgG daonna i gcoinne sliocht schizont mar a thuairiscítear roimhe seo [22, 23]. Saothraíodh paraisítí brú P. falciparum 3D7 go dtí an chéim schizont chun sliocht schizont a ullmhú. Chun na ELISAs a rith, úsáideadh an t-úsc chun plátaí ionsúcháin arda a chóta ag tiúchan seanbhunaithe a léiríodh go raibh sáithiúchán freagairtí ag baint úsáide as plasma ó dhaoine aonair hyperimmune. Rinneadh an mheasúnacht arís má bhí níos mó ná fachtóir de 1.5 ag athrú ar luachanna dúblach dlúis optúla (OD) do shampla plasma aonair. Tugadh toirtmheascadh ar chomhthiomsú samplaí séiream ó limistéar san Afraic ina bhfuil maláire an-endéimeach ar gach pláta agus d’fheidhmigh sé mar rialú dearfach agus sholáthair sé luachanna do chuar caighdeánach chun léamha dlús optúla (OD) a thiontú ina tiúchain (Aonaid antashubstainte, AU). .

Suíomh cónaithe

Earcaíodh oibrithe deonacha ó réigiúin éagsúla maláire-endemic sa Chéinia: Ahero in Iarthar na Céinia (réigiún tarchurtha measartha go hard); Kilif Thuaidh ar Chósta na Céinia (íseal nó gan aon tarchur maláire); agus Kilif Theas (réigiún tarchurtha measartha) [1, 24]. San anailís seo cuireadh oibrithe deonacha ó Ahero agus Kilif Theas le chéile mar chónaitheoirí ag déine “ard-tarchurtha” agus tógadh Kilif Thuaidh mar chónaitheoirí ag déine “tarchurtha íseal”.

Brath parasite ag qPCR

Le haghaidh braite parasite, bailíodh samplaí fola venous dhá uair sa lá ó laethanta 8 go 15 de CHMI agus ansin uair amháin gach lá ó laethanta 16 go 22 de CHMI le haghaidh anailíse qPCR trí ghéine 18 S ribosomal RNA P. falciparum [15] a bhrath i. faoi ​​thrí i measúnacht TaqMan ag baint úsáide as primers agus tóireadóirí a ndearnadh cur síos orthu roimhe seo [25]. Baineadh úsáid as rialú neamhtheimpléad mar rialú diúltach (i dtoibreacha tríchosaigh) le cainníochtú paraisítí in aghaidh caighdeáin aitheanta seadán saothraithe comhdhéanta de 6 chaolú sraitheach de DNA eastósctha arna rith i dtrí chóip freisin. Táirgeadh na caighdeáin parasite saothraithe i 3 bhaisc éagsúla. Athríodh samplaí roghnaithe ó gach cohórt CHMI i gcoinne sraithe deiridh caighdeán, lena n-áirítear sampla rialaithe cáilíochta cainníochtaithe seachtrach an EDS [26].

Anailís staitistiúil

Cuirtear torthaí PCR i láthair mar mheán geoiméadrach trí mheasúnú macasamhlaithe ag gach pointe ama. Ba é an t-am chun cóireála an líon laethanta idir an dúshlán agus an cinneadh cóireála a glacadh mar: (a) gur shroich an t-oibrí deonach an tairseach réamh-shannta de 500 seadán falciparum/ml de réir qPCR; (b) go raibh airíonna febrile forbartha acu agus go raibh cóireáil déanta ag cliniceoirí orthu ar dhlús níos ísle seadán, nó (c) gur shroich siad deireadh an staidéir gan tairseach dlúis seadán a bhaint amach nó gan airíonna a bheith acu. Díorthaíodh paraiméadair eile chun cur síos a dhéanamh ar thorthaí ó thorthaí qPCR mar seo a leanas: (i) an t-am go dtí tairseacha áirithe dlúis seadán, nuair a cuireadh síos ar oibrithe deonacha nár bhain na tairseacha sin amach mar shonraí a bhí in easnamh; (ii) "cion na laethanta fáis" i gcás ina meastar gur "fás lae" é aon mhéadú as a chéile ar dhlús na seadán (ríomhadh é seo ó amhshonraí, agus ansin freisin ó shonraí smoothed a thógann an meán gluaiseachta thar 2 lá); (iii) meándlús na seadán mar mheán geoiméadrach, gan pointí ama tar éis cóireála a áireamh; (iv) uaslíon na laethanta d’fhás leanúnach leanúnach; (v) grádán an fháis ó troigh líneach is fearr den tréimhse a shainmhínítear in (iv); (vi) an líon meánach laethanta ón dúshlán do laethanta fáis na seadán mar a shainítear in (ii); (vii) coinbhéarta (ii), (iv), agus (v); (viii) ar feadh laethanta ina bhfuil laghdú ar dhlús na seadán seachas ar fhás; (ix) an "inoculum" arna shainiú mar bhuaic-dhlús na seadán a breathnaíodh idir laethanta 8.5 agus 10 tar éis an dúshláin agus; (x) an "inathraitheacht" arna ríomh mar an t-athrú laethúil ar dhlús na seadán a shuimiú. Baineadh úsáid as tástálacha Kruskal-Wallis le comparáidí iolracha chun antasubstaintí frith-schizont a chur i gcomparáid de réir suímh agus toradh qPCR agus baineadh úsáid as comhghaol céime Spearman chun comhghaol idir antashubstaint frith-schizont, suíomh, agus paraiméadair qPCR a iniúchadh.

Forbraíodh samhlacha marthanais ag baint úsáide as aischéimniú Cox i dtrí chéim; (a) anailís do-athraithe ar gach réamhaithriseoir neamhspleách ionchasach; agus (b) anailís il-athraitheach lena n-áirítear réamhaisnéiseoirí suntasacha ó (a); an dara hanailís ilathraitheach nach gcoimeádtar ach tuaróirí suntasacha ó (b). Ríomhadh an éagsúlacht sa toradh a mhínigh antasubstaintí frith-schizont ag baint úsáide as pseudo r 2. Chun cohórt CHMI a chur i gcomparáid le staidéar allamuigh breathnadóireachta roimhe seo ar leanaí [9, 11, 23], roinneadh na leibhéil antashubstainte ina dhá ghrúpa (thuas agus thíos). an t-airmheán), agus bhí anailís ar an gcohórt leanaí teoranta don ghrúpa ionfhabhtaithe asymptomatically áit a raibh éifeacht chosanta antasubstaintí frith-schizont le feiceáil [8, 11, 23].

Torthaí

Freagraí antashubstainte frith-schizon do na saorálaithe atá cláraithe sa staidéar

Áiríodh sonraí ó oibrithe deonacha 142 san anailís mar a thuairiscítear roimhe seo [15]. Ba é aois airmheánach na n-oibrithe deonacha ná 28 bliain d'aois (raon 18-45) agus ba mhná iad 30 faoin gcéad. Tomhaiseadh freagraí antasubstainte ar sliocht schizont do na hoibrithe deonacha go léir ag an scagadh (Comhad breise 1: Fíor. S1). Bhí antashubstaintí frith-schizont i bhfad níos ísle ag oibrithe deonacha ó Kilif Thuaidh (meán de 896 aonad antashubstainte (AU), 95 faoin gcéad CI 566 go 1473) i gcomparáid le saorálaithe ó Kilif Theas (airmheán 9238 AU, 95 faoin gcéad CI 6399 go 12,324, lch.<0.00001) and Ahero (median of 4666 AU, 95% CI 966 to 28,702, p<0.00054) but volunteers from Kilif South and Ahero had similar antibody levels (p=0.085). For further analysis, volunteers from Kilif North (N=34) were considered to be residents of an area of "low transmission" whilst volunteers from Kilif South (N=93) were combined with Ahero volunteers (N=15) and considered to be residents of an area of "high transmission".

Rinne qPCR torthaí a chatagóiriú maidir le suíomh agus freagairt antasubstainte

Thugamar faoi deara roimhe seo ceithre thoradh ar leith bunaithe ar fhás paraisítí arna thomhas ag qPCR tar éis CHMI [15] a bheith ina fhás seadán ag qPCR a chomhlíonann na critéir tairsí le haghaidh diagnóis maláire (Níos mó ná nó cothrom le 500 paraisítí/ml): (a) le fiabhras (ie "febrile cóireáilte"); (b) gan fiabhras ach go sroichfidh sé dlús seadán a dteastaíonn cóireáil uaidh (.i. "neamhfhebrile cóireáilte"); (c) le paraisítí a bhraitear le qPCR ach nach bhfuil ag dlús seadán a chomhlíonann na critéir tairsí le haghaidh cóireála (ie "PCR-dearfach gan chóireáil"); nó (d) paraisítí nach bhfuil aitheanta ag qPCR le linn na monatóireachta (ie "PCR diúltach") (Comhad breise 2: Fíor. S2). Bhí antashubstaintí frith-schizont is ísle ag oibrithe deonacha a raibh "cóireáilte febrile" orthu agus ba lú seans go raibh siad ina gcónaí sna limistéir ard tarchurtha (Tábla 1, Comhad Breise 3: Fíor S3). Bhí leibhéil idirmheánacha antasubstaintí frith-schizont ag an ngrúpa "neamh-febrile cóireáilte" agus an dóchúlacht idirmheánach a bheith ina gcónaitheoirí sa limistéar tarchurtha ard. Bhí leibhéil arda antasubstaintí frith-schizont ag an ngrúpa "neamhchóireáilte PCR dearfach" agus ansin an grúpa "PCR diúltach" agus bhí an-dócha go raibh siad araon ina gcónaitheoirí sna limistéir ard tarchurtha. D’fhéadfaí scrúdú breise a dhéanamh i bhfoghrúpaí orthu siúd a raibh qPCR-deimhneach acu gan chóireáil trí iad a roinnt ina measc siúd a bhí dearfach go luath, go déanach nó le linn monatóireachta qPCR. Níor aithin muid aon difríochtaí suntasacha in antasubstaintí frith-schizont nó suíomh cónaithe do na foghrúpaí breise seo (Comhad breise 5: Tábla S1).

naisc pharaiméadair qPCR le suíomh agus freagairt antashubstainte

Scrúdaíomar paraiméadair éagsúla a chuir síos ar thorthaí qPCR in aghaidh an oibrí deonach aonair (Tábla 2). Ba iad na comhghaolta neamh-pharaiméadracha is láidre idir an láthair chónaithe (ie áit chónaithe ar dhéine tarchurtha ard vs. íseal) nó antasubstaintí frith-schizont ná an t-am chun tairseach 250 seadán/ml a bhaint amach; am chun cóireáil; agus catagóiriú na cóireála in aghaidh aon chóireáil (Tábla 2). Paraiméadair eile a bhí comhghaolú láidir ar an suíomh cónaithe nó antasubstaintí frith-schizont tras-chomhghaolú go mór lena chéile (Comhad breise 4: Fíor. S4) agus ní raibh muid ag aithint an dara réamhaithriseoir neamhspleách ag baint úsáide as anailísí paraiméadracha tar éis a choigeartú le haghaidh ama chun. cóireáil (Comhad breise 5: Tábla S2). Baineadh úsáid as an am paraiméadar go dtí cóireáil le haghaidh tuilleadh anailíse ar úsáid ama go dtí tairseach de 250 paraisítí/ml ó cuireadh cóireáil ar roinnt oibrithe deonacha ag dlúis paraisítí níos ísle as a d’fhág go raibh sonraí in easnamh go 250 paraisítí/ml.

Anailís marthanais

D’fhorbraíomar samhail aischéimniúcháin Cox ilathraithe ó am go dtí cóireáil, ag maoiniú antasubstaintí frith-schizont agus suíomh cónaithe araon le bheith ina thuaróirí láidre neamhspleácha ar thorthaí (Tábla 3). Bhí láithreacht paraisítí ag scagadh agus tiúchan drugaí lumefantrine plasma ina réamhaisnéiseoirí lag ar thorthaí in anailís do-athraithe (Tábla 3), ach ní san anailís ilathraitheach (Il-athraitheach 1, Tábla 3). Bhí paraisítí ag scagthástáil agus tiúchain de dhrugaí lúmantrine araon trína chéile mar gheall ar shuíomh cónaithe (r=0.20, p=0.016 agus r=0.30, p=0.0003 do chomhlachais leis an suíomh cónaithe, faoi seach). Ní raibh an bhliain rollaithe sa triail (bliain chohórt), tiúchan drugaí frith-malarial, aois, agus inscne ina réamhinseoirí suntasacha ar thorthaí. Sa mhúnla deiridh (Ilathraitheach 2), ba iad an dá thuarthóir neamhspleácha cónaithe (ie ag tarchur ard vs. íseal) agus tiúchan antasubstainte frith-schizont, ag míniú 35 faoin gcéad den éagsúlacht sa toradh ar aischéimniú loighisticice (Tábla 3, agus Fíor. 1).

Rinneamar comparáid idir neart tuartha na n-antasubstaintí frith-schizont i múnla CHMI le staidéir chohóirt roimhe seo bunaithe ar nochtadh nádúrtha sa réimse [9, 11, 23], chun a chinneadh an gcuirfeadh an tsamhail CHMI an réimse chun cinn maidir le scrúdú a dhéanamh ar chomhghaolta ionfhabhtaithe. Chun comparáidí a dhéanamh ar fud na múnlaí, d’úsáideamar leibhéil antashubstainte frith-schizon dé-óidithe os cionn agus faoi bhun an airmheán le haghaidh gach staidéir chun comparáid dhé-leibhéil a bheith ann i ngach suíomh nach raibh ag brath ar an raon éagsúil de leibhéil antashubstainte. Rinneamar comparáid idir an pseudo R2 in aischéimniú lóistíochta chun an éagsúlacht sa toradh a mhínítear ag leibhéil antashubstainte i ngach suíomh a chinneadh. I CHMI, ba é OR=0.12 (95 faoin gcéad CI 0) an cóimheas corrlaigh (OR) maidir le cóireáil a éileamh bunaithe ar leibhéil antashubstainte frith-schizont os cionn an airmheánaigh.06 go {{ 26}}.27, p=2×10−7 ) agus mhínigh sé 17 faoin gcéad den inathraitheacht. Sa chohórt de 121 leanbh a tuairiscíodh roimhe seo idir 1 agus 8 mbliana d’aois a fuarthas go raibh paraisiúit deimhneach ag an mbunlíne agus na critéir chuimsithe le haghaidh anailíse ina gcónaí sa limistéar staidéir, bhí baint ag antasubstaintí frith-schizont os cionn an leibhéil airmheánaigh le NÓ{ {23}}.64 (95 faoin gcéad CI 0.29 go 1.4, p=0.26) le haghaidh maláire febrile, ag míniú 0.8 faoin gcéad den éagsúlacht sa toradh. Léirigh ceapacha marthanais ó staidéar CHMI idirdhealú soiléir in am le cóireáil trí fhreagraí frith-schizont antashubstainte (Fíor 2, painéal ar chlé), i gcodarsnacht leis an idirdhealú nach bhfuil chomh soiléir le feiceáil i staidéir allamuigh bunaithe ar nochtadh nádúrtha (Fíor 2, ar dheis). painéal).

Plé

D'úsáideamar qPCR sraitheach chun na torthaí is láidre a bhaineann le hantasubstaintí frith-schizont agus suíomh cónaithe (tarchur íseal vs. ard) a chinneadh, chun na torthaí do CHMI i ndaoine fásta nochta a bhfuil baint acu is láidre le ionadaithe díolúine a shainiú. D'úsáideamar leibhéil antashubstainte frith-schizont agus suíomh cónaithe ag réamh-nochtadh éagsúil do mhalaria mar ionaid díolúine i leith maláire. Scrúdaigh muid roinnt paraiméadair ionchasacha bunaithe ar an monatóireacht qPCR a rinneadh don CHMI as an mbaint atá acu le hantasubstaintí agus suíomh frith-schizont. Bhí baint láidir ag an am chun cóireála agus an t-am go dtí 250 paraisítí/µl le hantasubstaintí frith-schizont agus leis an láthair. B’fhearr linn am chun cóireála seachas am ná 250 paraisítí/µl, toisc go raibh sraith iomlán sonraí oibrithe deonacha san áireamh sa chéad cheann agus go seachnaíonn sé an claonadh a d’fhéadfadh a bheith ann maidir le sonraí a bheith in easnamh ó oibrithe deonacha ar cuireadh cóireáil orthu sular shroich siad 250 paraisítí/µl.

Tar éis coigeartú ama a dhéanamh ar chóireáil, ní raibh aon réamhinseoirí neamhspleácha eile ann maidir le hantasubstaintí frith-schizont nó suíomh cónaithe. Mar sin, d'fhorbraíomar anailís marthanais bunaithe ar am go dtí cóireáil. Mhínigh an meascán de shuíomh cónaithe agus antasubstaintí frith-schizont mar athróg leanúnach 35 faoin gcéad den éagsúlacht in am le cóireáil i CHMI. Ós rud é nach dtugann réamhchónaí agus antasubstaintí frith-schizont ach faisnéis theoranta ar fhíormhéid na himdhíonachta óstaigh, tugann sé sin le tuiscint go bhfuil cuid an-suntasach den éagsúlacht sa toradh sa CHMI mar gheall ar imdhíonacht óstaigh.

Scrúdaíomar cibé acu an raibh an anailís ar CHMI le haghaidh imdhíonacht faighte go nádúrtha chun cinn suntasach thar staidéir roimhe seo a rinneadh sa réimse bunaithe ar nochtadh nádúrtha do mhalaria. Tá leibhéil níos airde díolúine ag daoine fásta ná ag leanaí, agus úsáidtear críochphointí difriúla do dhaoine fásta a ghlacann páirt i CHMI i gcomparáid le leanaí i staidéir bhreathnóireachta allamuigh, ach tá an aidhm ag dearadh an staidéir seo araon comhghaolú díolúine a shainiú. Chun comparáidí a dhéanamh, d’úsáideamar aischéimniú lóistíochta le maláire febrile mar thoradh ar na staidéir allamuigh, agus le critéir chóireála mar thoradh ar CHMI. D’úsáideamar antasubstaintí frith-schizon mar athróg an réamhaithriseora. Bhí leibhéil na n-antasubstaintí frith-schizont níos airde i measc daoine fásta ná leanaí, agus mar sin roinneamar antasubstaintí i gcatagóirí ard nó ísle bunaithe ar an meánleibhéal antashubstainte i ngach staidéar. Sa staidéar breathnadóireachta allamuigh ar a ndearnadh anailís anseo ar chohórt leanaí, mhínigh freagraí antasubstainte frith-schizont níos lú ná 1 faoin gcéad den éagsúlacht a breathnaíodh, ach mhínigh antasubstaintí frith-schizont 17 faoin gcéad den éagsúlacht i dtorthaí CHMI. Ní haon ionadh é seo i bhfianaise na héagsúlachta sa nochtadh do mhalaria a fheictear sa réimse [8, 9], ach i CHMI tá nochtadh rialaithe agus ní athraíonn sé idir rannpháirtithe.

Léiríonn an anailís seo, anseo, conas mar a dhéantar coigeartú agus cuntasaíocht ar ilchineálacht nochta agus ionfhabhtaithe, agus ós rud é gurb ionann antasubstaintí frith-schizont i staidéir allamuigh agus codán beag den inathraitheacht, tá níos mó ag CHMI i ndaonra réamhnochta fásta. cumhacht idirdhealaitheach chun staidéar a dhéanamh ar dhíolúine faoi nochtadh san am atá caite. Ina theannta sin, i staidéir CHMI neamh-imdhíonta, forbraíonn cuid mhór de na hoibrithe deonacha breoiteacht agus teastaíonn cóireáil uathu ag tairseacha réasúnta íseal parasíde (idir 5 agus 50 paraisítí/ml) agus inár staidéar, is minic a bhí daoine aonair asymptomatic agus saor ó pharasítí agus d’fhéadfadh sé seo. a bheith den chuid is mó mar thoradh ar dhifríochtaí i bhfreagairtí i neamhdhíonta le leathdhíonta [27, 28]. Seachas i gcás fachtóirí dúchasacha ar nós tréith chorránchille [17], d'fhéadfadh an fhriotaíocht seo i ndaoine aonair a bhí faoi lé maláire roimhe seo a bheith mar thoradh ar dhíolúine oiriúnaitheach faighte, rud atá deimhnithe ag freagairtí frith-schizont antashubstainte.

Mar sin, tugann na torthaí seo a chuirtear i láthair anseo deis uathúil chun réimse an fhionnachtain antaiginí vacsaíne a chur chun cinn trí úsáid a bhaint as an ardán CHMI le tréithriú agus tuiscint níos fearr ar fhorbairt na himdhíonachta ar ionfhabhtú i gcomhthéacs nochtadh do mhaláire san am a chuaigh thart. Cuirfear an réimse chun cinn go mór trí anailís chuimsitheach ar shínithe nó ar chomhghaolta díolúine mar a sonraíodh le déanaí agus úsáid á baint as cur chuige séireolaíochta córais (cur chuige cáilíochtúil agus cainníochtúil bunaithe ar antasubstaintí) [29].

Tá gá leis an anailís seo, gan a bheith ag brath ar cheann amháin nó dhá pharaiméadar den tomhas toraidh (PCR), go háirithe i gcomhthéacs na staidéar seo a dhéanamh ar dhaonraí le nochtadh éagsúil ar mhalaria san am a chuaigh thart. Go traidisiúnta, bhí staidéir ag brath ar chinéitic/ráta fáis na seadán mar thomhas tábhachtach ar thorthaí i staidéir CHMI - lena n-áirítear mar mheasúnú ar éifeachtúlacht vacsaíne nó drugaí [30]. Tá staidéir CHMI ag clárú oibrithe deonacha le raon neamhchosaintí paraisítí, go dtí seo san Afraic, tar éis cur chuige tomhais críochphointe a ghlacadh bunaithe go príomha ar mhicreascópacht fola tiubh ag tairseach áirithe le haghaidh diagnóis [17, 22, 31] chun rátaí fáis paraisítí a mhíniú. Achan et al. [16] in ainneoin PCR a úsáid mar chritéar don chríochphointe, ní raibh an leithead céanna neamhchosaintí san am a chuaigh thart agus a chuirtear i láthair anseo. Mar sin, tá sé tábhachtach go ndéanfaí staidéir a úsáideann PCR go háirithe chun anailís mhionsonraithe a dhéanamh ar an bparaiméadar is iontaofa a chuirfeadh san áireamh éagsúlacht i bhfás paraisítí.

Conclúidí

Is é an tátal againn mar sin gur ardán éifeachtach agus uirlis chumhachtach iad staidéir CHMI i réimsí maláire-endemic, ag baint úsáide as ionaculum caighdeánaithe, chun staidéar a dhéanamh ar dhíolúine óstaigh. Tá éagsúlacht sna torthaí inchurtha níos dlúithe le himdhíonacht óstaigh ná le staidéir allamuigh atá bunaithe ar nochtadh nádúrtha. De ghnáth ní mheastar go bhfuil baint mheicníoch ag antasubstaintí frith-schizont le himdhíonacht, ach go bhfuil siad ina chomhartha ar nochtadh san am atá caite. Mar sin is dócha go mbeidh tras-chomhghaolú idir antasubstaintí frith-schizont agus meicníochtaí iomadúla díolúine eile [22, 23, 32, 33]. Mar sin, i staidéir bhreise ar dhíolúine óstaigh, bheimis ag súil go míneofaí freagairtí a bhaineann go sonrach le hantaiginí agus antasubstaintí feidhmiúla an éagsúlacht atá fágtha sa toradh. D’fhéadfadh roinnt marcóirí meicniúla a bheith nasctha go neamhspleách leis an toradh agus, ar choigeartú, go ndéanfar na comhlachais le marcóirí nochta eile a mhaolú, nó míneofar an toradh sin go neamhspleách trí raon paraiméadair. I gceachtar cás, meastar go bhfágfaidh na coinníollacha a rialaítear go turgnamhach níos lú éagsúlachta gan mhíniú ná mar a tharlaíonn sa réimse mar gheall ar nochtadh athraitheach do ghreamáin mosquito. In anailísí leantacha, ní mór tabhairt faoi pharaiméadair imdhíoneolaíocha, lena n-áirítear ach gan a bheith teoranta dóibh, mar shampla, measúnuithe feidhmiúla le haghaidh imdhíonacht i gcéim na fola [34, 35] agus anailísí micrea-eagraí próitéine chun antaiginí céim fola a aithint [36], faoin PCR. paraiméadair a thuairiscítear anseo. Cabhróidh sé sin le sínithe nó comhghaolaithe díolúine a shainaithint tuilleadh. D'aithin staidéir imdhíon-eipidéimeolaíocha roimhe seo a úsáideann cohóirt breathnadóireachta roinnt marcóirí imdhíoneolaíocha a bhfuil baint i bhfad níos láidre acu le díolúine ná antasubstaintí frith-schizont [11], agus is féidir na torthaí seo a thástáil anois ag baint úsáide as an gcur chuige CHMI i réimsí maláire-eindéimeach.

Giorrúcháin

AU: Aonad antashubstainte; CHMI: Ionfhabhtú maláire daonna rialaithe; CHMI-SIKA: Ionfhabhtú maláire daonna rialaithe i ndaoine fásta leath-imdhíonta ón gCéinia; DVI: Ionaclú venous díreach; ELISA: Measúnacht imdhíonta-nasctha le heinsím; qPCR: Imoibriú slabhra cainníochtúil polaiméaráise; Dúshlán PfSPZ: sporozoites P. falciparum aiseiptigh, íonaithe, cryopreserved.

Ranníocaíochtaí údair

Dhear MCK an staidéar agus scríobh sé an chéad dréacht den lámhscríbhinn. Rinne MCK agus EO anailís ar na sonraí. Rinne DK measúnachtaí móilíneacha chun paraisítí a bhrath agus a chainníochtú. Rinne MCK, RK, agus JT measúnachtaí chun antasubstaintí frith-schizont a bhrath. Chuir PN agus MH le bailiú sonraí. Chuir BKLS le hullmhú agus le monarú sporozoite. Cheap MCK an staidéar agus bhí sé i gceannas ar an bhfoireann staidéir. Chuidigh na húdair go léir le léirmhíniú na n-anailísí agus le hathbhreithniú a dhéanamh ar an dréacht-lámhscríbhinn. Léigh na húdair go léir an lámhscríbhinn deiridh agus d'fhaomh siad.

Maoiniú

Thacaigh deontas Wellcome Trust leis an obair seo (Uimhir Deontais 107499). Ní raibh aon ról ag an maoinitheoir i ndearadh an staidéir, i mbailiú sonraí, i anailísiú, agus i léirmhíniú, ná i scríobh na lámhscríbhinne ba chóir.

Infhaighteacht sonraí agus ábhar

Cuirfear sonraí ar fáil lena n-áirítear foclóirí sonraí tar éis oibrithe deonacha a dhí-aithint. Beidh na sonraí ar fáil do thaighdeoirí a chuireann iarratais isteach chuig dgc@kemri-wellcome.org chun rochtain a fháil ar na sonraí tar éis comhaontú sínithe rochtana ar shonraí. Tá prótacal an staidéir, foirmeacha toilithe eolasacha, agus gach doiciméad gaolmhar eile foilsithe cheana.

Dearbhuithe

Faomhadh eitice agus toiliú le bheith rannpháirteach

Rinneadh an staidéar ag Clár Taighde KEMRI Wellcome Trust i Kilif, an Chéinia agus fuair sé faomhadh eiticiúil ó Aonad Athbhreithnithe Eolaíoch agus Eitice KEMRI (KEMRI//SERU/CGMR-C/029/3190) agus ó Choiste um Eitic Taighde Trópaiceach Ollscoil Oxford. (OxTREC 2-16). Cláraíodh an staidéar ar ClinicalTrials.gov (NCT02739763), a rinneadh bunaithe ar dhea-chleachtas cliniciúil (GCP), agus faoi phrionsabail Dhearbhú Heilsincí. Cuireadh toiliú i scríbhinn ar fáil do gach oibrí deonach staidéir chun páirt a ghlacadh sa staidéar.

Toiliú le foilsiú

Neamhbhainteach.

Leasanna iomaíocha

Is fostaí lánaimseartha ar thuarastal é BKLS de Sanaria Inc., monaróir Sanaria PfSPZ Challenge. Mar sin, tá coinbhleachtaí leasa féideartha ag gach údar a bhaineann le Sanaria Inc. Ní dhearbhaíonn gach údar eile aon leasanna iomaíocha.

Sonraí an Údair

1 Ionad um Thaighde Leigheasra Geografach (Cósta), Institiúid Taighde Leighis na Céinia-Clár Taighde an Iontaobhais Wellcome, Bosca Poist 230, Kilif 80108, An Chéinia. 2 An Lárionad um Leigheas Trópaiceach agus Sláinte Dhomhanda, Roinn an Leighis Nuffield, Ollscoil Oxford, Oxford OX 3 7LG, RA. 3 Sanaria Inc., Rockville, MD 20850, USA.

Tagairtí

1. Kamau A, Mogeni P, Okiro EA, Snow RW, Bejon P. Athbhreithniú córasach ar ualach galar maláire atá ag athrú san Afraic fho-Shahárach ó 2000 i leith: i gcomparáid le tuar múnla agus breathnuithe eimpíreacha. BMC Med. 2020; 18:1-11.

2. Agnandji ST, Lell B, Soulanoudjingar SS, Fernandes JF, Abossolo BP, Conzelmann C, et al. Na chéad torthaí ó thriail chéim 3 den vacsaín RTS, S/AS01 maláire i leanaí Afracacha. N Béarla J Med. 2011; 365: 1863-75.

3. Datoo MS, Natama MH, Somé A, Traoré O, Rouamba T, Bellamy D, et al. Éifeachtúlacht vacsaín maláire iarrthóra dáileog íseal, R21 i MatrixM aidiúvach, le riarachán séasúrach do leanaí i Buircíne Fasó: triail randamach rialaithe. Lancet. 2021; 397: 1809-18. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)00943-0.

4. Dufy PE, Patrick Gorres J. vacsaíní maláire ó 2000: dul chun cinn, tosaíochtaí, táirgí. npj vacsaíní. 2020; 5:1-9.

5. Ogutu BR, Apollo OJ, McKinney D, Okoth W, Siangla J, Dubovsky F, et al. Ní thugann vacsaín maláire céim na fola a fhaigheann tiúchain arda antaigin-shonracha antashubstaintí aon chosaint do leanaí óga in Iarthar na Céinia. PLoS A hAON. 2009; 4:e4708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004708 .

6. Thera MA, Doumbo OK, Coulibaly D, Laurens MB, Ouattara A, Kone AK, et al. Triail allamuigh chun vacsaín maláire fola-chéim a mheasúnú. N Béarla J Med. 2011; 365: 1004-13. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1008115 .

7. Fowkes FJI, Richards JS, Simpson JA, Beeson JG. An gaol idir antasubstaintí frith-merozoite agus minicíocht maláire Plasmodium falciparum: athbhreithniú córasach agus meitea-anailís. PLoS Med. 2010; 7:e1000218. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000218.

8. Ndungu FM, Marsh K, Fegan G, Wambua J, Nyangweso G, Ogada E, et al. Leanaí a bhfuil ró-eipeasóidí maláire orthu a shainaithint tar éis iad a choigeartú le haghaidh éagsúlachta sa nochtadh: sainaithint ó staidéar fadaimseartha ag baint úsáide as samhlacha comhairimh staitistiúla. BMC Med. 2015; 13:1–8.

9. Bejon P, Warimwe G, Mackintosh CL, Mackinnon MJ, Kinyanjui SM, Musyoki JN, et al. Anailís ar dhíolúine i leith maláire febrile i leanaí a dhéanann idirdhealú idir díolúine agus easpa nochta. Ionfhabhtaigh Imdhíonacht. 2009; 77: 1917-23. https://doi.org/10.1128/IAI.01358-08.

10. Beeson JG, Osier FH, Engwerda CR. Léargais le déanaí ar fhreagraí imdhíonachta humoral agus ceallacha i gcoinne maláire. Treochtaí Parasitol. 2008; 24:578– 548. https://doi.org/10.1016/j.pt.2008.08.008.

11. Osier FH, Mackinnon MJ, Crosnier C, Fegan G, Kamuyu G, Wanaguru M, et al. Maláire: antaiginí nua le haghaidh vacsaín ilchomhpháirteach maláire ag leibhéal na fola. Sci Transl Med. 2014; 6:247r102. https://doi.org/10.1126/scitr anslmed.3008705.

12. Drakeley CJ, Corran PH, Coleman PG, Tongren JE, McDonald SLR, Carneiro I, et al. Treochtaí meántéarmacha agus fadtéarmacha i dtarchur maláire a mheas trí úsáid a bhaint as marcóirí séireolaíocha ar nochtadh maláire. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102:5108–13. https://doi.org/10.1073/pnas.0408725102.

13. Manske M, Miotto O, Campino S, Auburn S, Almagro-Garcia J, Maslen G, et al. Anailís ar éagsúlacht Plasmodium falciparum in ionfhabhtuithe nádúrtha trí sheicheamh domhain. Dúlra. 2012; 487:375–9. https://doi.org/10.1038/natur e11174.

14. Kamau A, Mtanje G, Mataza C, Mwambingu G, Mturi N, Mohammed S, et al. Ionfhabhtú maláire, galair agus básmhaireacht i measc leanaí agus daoine fásta ar chósta na Céinia. Malar J. 2020; 19:210. https://doi.org/10.1186/ s12936-020-03286-6.

15. Kapulu MC, Njuguna P, Hamaluba M, Kimani D, Ngoi JM, Musembi J, et al. Monatóireacht sábháilteachta agus PCR i 161 duine fásta leath-imdhíonachta Céinia tar éis ionfhabhtú maláire daonna rialaithe. Léargas JCI. 2021. https://doi.org/10. 1172/jci.léargas.146443.

16. Achan J, Reuling I, Yap XZ, ​​Dabira E, Ahmad A, Cox M, et al. Tá baint ag marcóirí séireolaíocha de nochtadh maláire roimhe seo agus antasubstaintí feidhmiúla a chuireann bac ar fhás seadán le cinéitic seadán tar éis ionfhabhtú daonna Plasmodium falciparum-rialaithe. Clin Infect Dis. 2019. https://doi.org/10.1093/cid/ciz740 .

17. Lell B, Mordmuller B, Dejon Agobe JC, Honkpehedji J, Zinsou J, Mengue JB, et al. Tionchar na tréith corráncheallach agus díolúine a fuarthas go nádúrtha ar mhalaria neamhchasta tar éis ionfhabhtú maláire daonna rialaithe i ndaoine fásta sa Ghabúin. Am J Trop Med Hyg. 2017. https://doi.org/10.4269/ajtmh . 17-0343.

18. Kapulu MCMC, Njuguna P, Hamaluba MMM, Abdi AIAI, Abebe Y, Audi A, et al. Ionfhabhtú maláire daonna rialaithe i ndaoine fásta leath-imdhíonta na Céinia (Chmi-sika): prótacal staidéir chun imscrúdú a dhéanamh ar fhás paraisítí maláire plasmodium falciparum in vivo i gcomhthéacs díolúine atá ann cheana [leagan 2; piarmheasúnú: 2 ceadaithe]. Wellcome Oscail Res. 2019; 3: 155.

19. Gómez-Pérez GP, Legarda A, Muñoz J, Sim BKL, Ballester MR, Dobaño C, et al. Ionfhabhtú maláire daonna rialaithe trí ionaclú ionmhatánach agus venous díreach ar sporozoites cryopreserved Plasmodium falciparum in oibrithe deonacha maláire-naíve: éifeacht toirte agus dáileog an insteallta ar rátaí ionfhabhtaíochta. Malar J. 2015; 14:306. https://doi.org/10.1186/ s12936-015-0817-x.

20. Mordmuller B, Supan C, Sim KL, Gomez-Perez GP, Ospina Salazar CL, Held J, et al. Ionaclú díreach veiníreacha Plasmodium falciparum sporozoites le haghaidh ionfhabhtú maláire daonna rialaithe: triail aimsithe dáileoige in dhá ionad. Malar J. 2015; 14:117. https://doi.org/10.1186/s12936-015-0628-0.

For more information:1950477648nn@gmail.com