Gníomhachtaithe Comhlánaithe agus Micreangiopathy Thrombotic a Bhaineann Le Gámapaite Monaclónach: Sraith Chásanna Náisiúnta Francacha Ⅰ

Réasúnaíocht & Cuspóir: Is riocht annamh é siondróm uremic hemolytic (HUS), microangiopathy thrombotic (TMA) a bhfuil baint aige leis na duáin, in othair a bhfuil gamapaite monaclónach acu. In éagmais cúiseanna aitheanta TMA, ní fios fós an ról atá ag gníomhachtú comhlántach maidir le gortú inotelial in othair a bhfuil gamapaite monaclónach orthu agus ba é fócas an imscrúdaithe seo.

Dearadh Staidéir: Sraith cás.

Socrú & Rannpháirtithe: Rinneamar staidéar ar na 24 othar i gclár náisiúnta HUS na Fraince idir 2000 agus 2020 a raibh gamapaite monaclónach acu gan cúiseanna eile le TMA tánaisteach. Cuirimid stair chliniciúil agus staidéir comhlántacha na n-othar seo ar fáil.

Torthaí: Gámapaite monaclónach – TMA bainteach lerannpháirtíocht duáinMeastar go bhfuil sé 10 n-uaire níos lú minice ná HUS neamhthipiciúla do dhaoine fásta (aHUS) i gclár náisiúnta na Fraince. Tá tréithe cliniciúla troma ag baint leis, le scagdhealú ag teastáil ó 17 as 24 othar ag tosú an ghalair, agus le meánmharthanacht duánach ach 20 mí. Bhí léirithe extrarenal trí mheán TMA, go háirithe rannpháirtíocht cutaneous agus néareolaíoch, coitianta agus bainteach le droch-prognóis foriomlán. D'aithin staidéir chomhlánaithe leibhéil ísle C3, gnáth-C4, agus ardleibhéil C5b intuaslagtha i 33%, 100%, agus 77% d'othair a ndearnadh tástáil orthu, faoi seach, rud a léirigh rannchuidiú de na bealaí comhlántacha malartacha agus críochfoirt i bpaitisiseolaíocht an galar. Ní bhfuarthas neamhghnáchaíochtaí géiniteacha i ngéinte comhlántacha arbh eol go raibh baint acu le aHUS ach i 3 cinn de 17 (17%) a tástáladh.

Teorainneacha: Staidéar siarghabhálach gan grúpa comparáide; líon teoranta othar, samplaí fola teoranta atá ar fáil.

Conclúidí: Laistigh de speictream TMA, is fo-thacar ar leith é TMA a bhaineann le gamapaite mhonaclónach. Tugann ár dtorthaí le fios gur galar comhlántach-idirghabhála é HUS a bhaineann le glóbailin imdhíonachta monaclónach cosúil le aHUS.

Seirbhís Tacaíochta Wecistanche-An t-onnmhaireoir cistanche is mó sa tSín:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa Le haghaidh Sonraí Breise:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Cliceáil anseo chun Sliocht CISTANCHE ORGÁNACHA NÁDÚRTHA A FHÁIL LE 25% ECHINACOSIDE AGUS 9% ACTEOSIDE DO chóireáil cKD

Is microangiopathy thrombotic (TMA) é an siondróm hemolytic uremic arb iad is sainairíonna, ina fhoirm iomlán, triad de thrombocytopenia, anemia hemolytic meicniúil, agus gortú duáin géarmhíochaine, a eascraíonn as foirmiú thrombi laistigh de ribeadáin glomerular, arterioles, agus artairí beaga. Tá cúiseanna TMA tánaisteach ilchineálach agus léiríonn siad an speictream mór meicníochtaí bitheolaíocha a bhaineann le gortú endothelial duánach, lena n-áirítear baictéir a tháirgeann tocsain Shiga, locht cóbalaimín C, agus galair nó coinníollacha éagsúla atá ann cheana féin (urchóideacht, drugaí, trasphlandú, galar sistéamach, ionfhabhtuithe). Tagraíonn siondróm uremic hemolytic aitíopúil (aHUS) do TMA comhlántach-idirghabhála arb iad is sainairíonna é ró-ghníomhú an chosáin chomhlánaithe mhalartach (AP) ar dhromchlaí cille endothelial. Bíonn tionchar ag aHUS go príomha ar leanaí agus ar dhaoine fásta óga agus is minic a fhaightear é le hoidhreacht, agus tá athraithigh phataigineacha de phróitéiní rialála AP ag 60% d’othair mar fhachtóir H, fachtóir I, CD46, comhpháirteanna den C3 convertase (C3 nó fachtóir B), nó, níos lú go minic, thrombomodulin.1 Is lú na cúiseanna a fhaightear le TMA AP-mediated, a aithnítear i 5%-15% de chásanna i dtíortha Eorpacha, chomh maith le tosú na hóige is mó. Sna cásanna seo, tá róghníomhaíocht endothelial AP á thiomáint ag antasubstaintí ilchlónacha frith-fhachtóir H, a bhaineann go hiondúil le scriosadh homozygous CFHR1-CFHR3 a scriosadh.2 Tá baint ag aHUS le leibhéal íseal C3 i 30% de chásanna.1 Ó 2011 i leith, Tá cóireáil aHUS bunaithe ar eculizumab, antashubstaint mhonaclónach i gcoinne próitéine comhlánú C5 a d'athraigh prognóis duánach na n-othar.3

Sainmhínítear gamopathy monoclonal trí láithreacht imdhíon-ghlóbailin monoclonal sa serum nó fual, atá secreted ag cealla plasma clonal neamhurchóideacha nó urchóideacha nó B limficítí. Tá cur síos déanta le déanaí ar leitheadúlacht ard imdhíon-ghlóbailin mhonaclónach i 2 shraith bheag othar aosach le TMA, lena n-áirítear othair a bhfuil baint acu leis na duáin, ag moladh nasc pataigineach idir gamóipéapaite monoclonal agus TMA.4,5 Thuairiscigh Schurder et al freagra duánach fabhrach ar eculizumab in a. othar le gamapaite monaclónach agus TMA,6 a thugann le fios go bhféadfadh gníomhachtú comhlántach neamhghnácha a bheith lárnach d’fhorbairt TMA, mar a léiríodh cheana i glomerulopathy C3 monachlónacha a bhaineann le Ig.7 Go dtí seo, tá meicníochtaí féideartha na díobhála endothelial i gameapapaite monaclónach i gcónaí fós ann anaithnid.

Sa tsraith chásanna siarghabhálach seo a aithníodh i gclár na Fraince maidir le siondróm úiréiceach hemolytic ar fud na tíre, bhí sé mar aidhm againn tréithe eipidéimeolaíocha, cliniciúla agus imdhíoneolaíocha TMA a bhaineann le gamapaite monaclónach a chinneadh agus baint ag na duáin leis.

Modhanna Staidéar Daonra

Roghnaíodh othair le cur san áireamh bunaithe ar na critéir seo a leanas: (i) diagnóis TMA in 2000-2020, le rannpháirtíocht duáin (féach thíos); (ii) glóbailin imdhíonchlónúil séiream agus/nó fuail a bhrath trí leictreafóiréis agus trí imdhíon-shocrú; agus (iii) comhlánú a dhéanamh ar staidéir a rinneadh sa tSaotharlann Imdhíoneolaíochta in Hospital Europ een Georges-Pompidou (féach thíos). Thug othair toiliú do rannpháirtíocht i gclár náisiúnta na Fraince agus d'anailís ghéiniteach. Cheadaigh coiste eitice Údarás Náisiúnta na Fraince um Thionscadail Taighde Cliniciúla (ceadú AOM08198) an staidéar géiniteach.

D'eisiaigh muid othair le cúiseanna féideartha eile TMA, mar shampla purpura thrombocytopenic thrombotic (TTP), cryoglobulinemia, POEMS (polyneuropathy, orgánomegaly, endocrinopathy, próitéin mhonaclónach, athruithe craiceann), nó TMA tánaisteach do dhrugaí, trasphlandú smeara, ionfhabhtú, nó neamhoird autoimmune. Eisiata othair a raibh DNA dearfach frith-núicléach, frith-dhúbailte, frith-fosfailipidí nó frith-{2}}glycoprotein 1 acu agus iad siúd a bhfuil antashubstaintí cíteaplasmacha antaneutrophil acu. Sainmhíníodh critéir dhiagnóiseacha le haghaidh TMA le rannpháirtíocht duán ag an méid seo a leanas a tharla: thrombocytopenia (comhaireamh pláitíní<150 × 109 / L), mechanical hemolytic anemia (at least 2 among hemoglobin level <10 g/dL, increased serum lactate dehydrogenase level, low haptoglobin level, or full blood count showing >1% spherocytosis), acute kidney injury (1.5-fold increase in serum creatinine level or >méadú 15% ón mbunleibhéal), agus/nó bithóipse duánach a léiríonn loit ghéarmhíochaine agus/nó ainsealacha TMA, mar a thuairiscítear roimhe seo.

Taifeadadh sonraí déimeagrafacha cliniciúla agus saotharlainne tráth na diagnóise agus ag an athleanúint dheireanach. Ríomhadh an ráta scagacháin glomerular measta ag baint úsáide as cothromóid creatiníne CKD-EPI.9 Braitheadh ​​agus cainníochtú glóbailin imdhíonachta monaclónach serum agus fuail trí leictreafóiréis agus is sainairíonna iad imdhíon-shocrú. Bunaíodh diagnóisí gámapaipe monachlónacha de thábhacht neamhchinntithe, mialóma iolrach, leoicéime lymphocytic ainsealach, agus macroglobulinemia Waldenstrom de réir critéar idirnáisiúnta.10,11

Staidéir Paiteolaíochta

Rinneadh bithóipse duáin i 22 as 24 othar. Próiseáladh gach sampla bithóipse duáin le haghaidh micreascópachta solais agus imdhíonfhluaraiseachta de réir modhanna caighdeánacha. Maidir le immunofluorescence, dathaíodh ailt cryostat 3-μm trí úsáid a bhaint as comhchuingeacha isothiocyanate fluorescein polyclonal atá sonrach le haghaidh , , agus μ slabhra trom agus slabhra éadrom κ agus λ (Dakopatts) agus C3, C4, C1q, fibrin, agus albaimin (Morphosys). Rinneadh measúnú ar dhiagnóis phaiteolaíochta de ghéar-TMA i láthair athruithe glomerular ischemic, lena n-áirítear at endothelial agus caolú na lumens ribeach, taiscí fibrin / thrombi i lumens ribeach nó fibrinoid neacróis na soithí níos mó, agus thrombosis agus iomadú cille endothelial i beag. artairí agus arterioles. Rinneadh TMA ainsealach a dhiagnóisiú bunaithe ar dhian-ramhrú balla na hartairí beaga agus na mballaí arteriolar, caolú ainéaras agus iomadú arterioles, cuma comhrian dúbailte na seicní íoslaigh glomerular, swelling agus díorma cealla endothelial glomerular, agus carnadh subendothelial próitéiní agus smionagar ceallach.5 Rinneadh micreascópacht leictreon i 9 gcás ar chodanna ultratana a próiseáladh agus a scrúdaíodh faoi mhicreascóp leictreon JEM-1010 (JEOL).

Measúnachtaí le haghaidh Comhpháirteanna Comhlánaithe agus Anailís Ghéiniteach

Rinneadh gach anailís imdhíoneolaíoch agus ghéiniteach ag saotharlann tagartha na Fraince chun an córas comhlántach a imscrúdú (Hospital Europ een Georges Pompidou). Fuarthas samplaí plasma EDTA ó gach othar nuair a rinneadh diagnóis ar shiondróm hemolytic uremic. Rinneadh tiúchan plasma de C3 agus C4 a thomhas de réir neiliméadrachta. Cinneadh leibhéal intuaslagtha C5b-9 agus úsáid á baint as MicroVue sC5b-9 Plus imdhíon-imdhíonachta (Quidel) de réir threoracha an déantóra. Socraíodh luachanna tagartha tar éis plasma a thástáil ó 100 deontóir sláintiúil. Scrúdaíodh antasubstaintí frith-CFH trí mheasúnacht imdhíonta einsím-nasctha mar a thuairiscítear roimhe seo.12 Rinneadh seicheamhú díreach ar gach exons CFH, CFI, CD46, C3, CFB, agus thrombomodulin mar a thuairiscítear roimhe seo.13 Scagadh le haghaidh athruithe géiniteacha casta a dhéanann difear do CFH, CFHR1 , agus CFHR3 rinneadh athchumadh homalógach tánaisteach go neamh-alaileach ag baint úsáide as aimpliú taiscéalaithe ligation-spleách ilphléacs (MRC Holland) agus tóireadóirí baile mar a thuairiscítear roimhe seo.<0.1% in the European population per the GnomAD database; gnomad.broadinstitute.org) were reported.

Chun an méid a chuireann ró-ghníomhú comhlántach a léiriú, rinneamar tástáil ar chumas iomlán imdhíon-ghlóbailin íonaithe G (IgG) ó 7 n-othar le TMA a bhaineann le gamópacht mhonaclónach chun comhlánú a fheabhsú ar chealla endothelial i gcomparáid le IgG rialaithe ó dheontóirí sláintiúla agus othair níos sine ná 50 bliain. le aHUS gan immunoglobulin monoclonal.

Torthaí Sonraí Eipidéimeolaíocha

Between 2000 and 2020, after the exclusion of all secondary causes of TMA, 24 adult patients with a diagnosis of TMA in the setting of monoclonal gammopathy were referred to the laboratory of immunology at Hospital Europ
een Georges-Pompidou for complement studies (9 patients in 2000-2010 and 15 patients in 2011-2020, corresponding to a mean incidence of 1.5 cases per year). In comparison, in 2011-2020, there were 199 adult (aged >18 mbliana d’aois) othair a diagnóisíodh le aHUS agus a atreoraíodh chuig an tsaotharlann imdhíoneolaíochta le haghaidh staidéar comhlántach, lena n-áirítear 60 othar níos sine ná 50 bliain. Rinneadh tástáil ar gach ceann de na 199 acu le haghaidh glóbailin imdhíonchlónacha agus bhí siad diúltach. Tugann sé seo le tuiscint go mbíonn TMA a bhaineann le gámapaite monaclónach 13 agus 4 huaire níos lú chomh minic ná aHUS i ndaoine fásta agus i ndaoine fásta níos sine ná 50 bliain, faoi seach. Tuairiscíodh tuairimí maidir le 3 cinn de na hothair seo roimhe seo.6,15,16

Tábla 1. Paraiméadair Chliniciúla agus Saotharlainne ag Bunlíne agus le linn Leantanais de 24 Othair a bhfuil TMA agus Gámapaite Monaclónach acu

Gnéithe Cliniciúla agus Measúnú Saotharlainne ar Othair ar Thús Galar Duán

Tá sonraí cliniciúla agus saotharlainne na n-othar sonraithe i dTábla 1. Ag an diagnóis, ba é an aois airmheánach ná 63.5 (raon, 30-85) bliain, agus ba é an cóimheas idir fir agus mná ná 1.4:1. Bhí feidhm duáin laghdaithe ag gach othar arb iad is sainairíonna é géarghortú duán, le leibhéal creatinine serum airmheánach de 363 (raon, 124-1,708) μmol/L agus meánráta scagacháin glomerular measta de 15 mL/ nóim/1.73 m2 . Nuair a rinneadh diagnóis, bhí scagdhealú de dhíth ar 17 as 24 (71%) othar. Bhí me dian proteinuria cothrom le 4 (raon, 0.5-17) g/d, agus ní raibh siondróm nephrotic ag aon othar. Ba é 110 meánáireamh pláitíní (raon, 28-277) × 109 /L, le leibhéal haemaglóibin de 8.3 (raon, 5-15) g/dL. Bhí comharthaí saotharlainne de TMA ag fiche de 22 othar a raibh sonraí ar fáil acu mar a thuairiscítear in Methods (thrombocytopenia agus/nó anemia hemolytic meicniúil). Bhí léirithe extrarenal comhchéimneach TMA-idirghabhála ag sé othar déag (63%), lena n-áirítear loit chraicinn (n=7), comharthaí lárchóras na néaróg (n=9) nó néarapaite forimeallach (n=3), rannpháirtíocht sa chonair gastrointestinal (n=2), rannpháirtíocht croí (n=1), agus loit scamhógacha (n=1). Fochineál IgG (n=19), IgA (n=1), nó IgM (n=4) a bhí i gammapaite monaclónach. Bhí isitíopa slabhra éadrom λ i 14 de 24 (58%) othar. Ar leictreafóiréis serum, ba é an leibhéal airmheánach imdhíon-ghlóbailin mhonaclónach ná 5.5 (raon, 2-25) g/L. Bhí an diagnóis haemaiteolaíochta comhsheasmhach le gammapaite monoclonal de thábhacht neamhchinntithe (n=18), mialóma iolrach Siomptómach (n=2), leoicéime lymphocytic ainsealach (n=1), agus Waldenstrom macroglobulinemia (n {). {48}}; Tábla 2).

Tábla 2. Torthaí Imdhíoneolaíocha agus Haemaiteolaíochta ag Diagnóisiú ar 24 Othair a bhfuil TMA agus Gámapaite Monoclonal acu

Staidéar Comhlántach agus Anailís Ghéiniteach

Eight of 24 (33%) patients had low C3 level, with a median plasma C3 level of 835 (range, 383-1,710) mg/L. C4 level was normal in all but one case. Soluble C5b-9 was increased in 10 of 13 (77%) tested patients (Table 2). Six of 22 tested patients (27%) were positive for anti–factor H antibodies with low titers. In 2 cases, the anti–factor H isotype specificity was IgG3 and did not match the subclass of the serum IgG1 monoclonal gammopathy (patients 1 and 17). Patient 5 had IgA monoclonal gammopathy and anti–factor H IgA antibodies. Of 17 patients who underwent genetic analysis, rare pathogenic variants in complement genes were identified in 3 (17%), including 2 with a C3 variant (a predicted lysine-to-glutamine substitution at amino acid 65 [p.Lys65Gln]; minor allele frequency, 0.006%) and 1 with a CFI variant (a predicted alanine-to-threonine change at amino acid 258 [p.Ala258Thr]; minor allele frequency, 0.04%). Among the 6 patients positive for anti–factor H antibodies, only 1 was found to have a homologous deletion in CFHR1. When endothelial cells were incubated with IgG purified from patients, C3 and C5b-9 deposits were significantly increased in samples from 4 of 7 (57%) patients with monoclonal gammopathy–associated TMA (ie, had a mean value >2 SD níos mó ná an méid a breathnaíodh i láthair IgG ó 13 deontóir sláintiúil). Breathnaíodh méadú suntasach ar thaiscí comhlántacha i láthair imdhíon-ghlóbailin ó 1 de 7 (14%) othar rialaithe le aHUS gan imdhíon-ghlóbailin monoclonal (Fíor S1).

Sonraí Paiteolaíochta

Dheimhnigh bithóipsí duán, a rinneadh i 22 as 24 othar, go hiondúil go raibh loit TMA ann a raibh tionchar acu ar glomeruli agus/nó ar shoithí beaga eisglomerular (Tábla 3). I 18 (82%) cás, bhí loit TMA géarmhíochaine, sainithe ag thrombi glomerular agus/nó arteriolar (Fíor 1A agus B; Fíor S2), mesangiolú, agus/nó at inothelial. Léirigh ceithre othar athruithe ainsealacha den chuid is mó (Fíor 1D agus E; Fig S3) le cuma dhá-chomhrianach ar bhallaí ribeacha glomerular agus loit arteriolar "craiceann oinniún". Astu seo, bhí fianaise chliniciúil chomhréireach TMA ag 3 othar ó staidéir saotharlainne in ainneoin na loit TMA géara do-bhraite sna duán. Breathnaíodh iomadú eis-ribileach glomerular in 2 othar, agus léirigh 2 eile hipearcheallacha éadrom idirleata ionchille. Léirigh staidéir imdhíonfhluaraiseachta balla ribeach glomerular deighleogach nó staining intraluminal le haghaidh fibrin i 7 n-othar (Fíor 1C). I 5 othar, bhí staining lag C3 dearfach laistigh de bhallaí ribeacha. In othar amháin, bhí staining IgA dearfach feadh ballaí ribeach. Níor thaispeáin na 16 eiseamal bithóipse eile aon ghlóibín imdhíonchlónúil agus/nó C3 sna glomeruli nó feadh ballaí na soithigh. Mar a tuairiscíodh roimhe seo,16 i gcás othar amháin, braitheadh ​​sil-leagadh slabhra solais monaclónach IgA λ laistigh de thrombi glomerular agus feadh ballaí ribeach. I gcás eile, i bithóipse ina dhiaidh sin, a rinneadh cúpla mí ina dhiaidh sin, taispeánadh taiscí líneacha glomerular de shlabhra trom monachlónacha a thug le tuiscint go raibh galar taiscthe slabhra trom ann. Dhearbhaigh staidéir ultrastruchtúracha láithreacht loit TMA i ngach 7 n-othar agus bhí samplaí leordhóthanacha ar fáil (Fíor 1F-H).