Coccidioides Immitis Agus Posadasi; Léirmheas ar a mBitheolaíocht, Géanóm, Pathogenesis agus Díolúine Óstach

Chun tuilleadh eolais a fháil plz déan teagmháildavid.wan@wecistanche.com

Teibí

Díolúine coccidioidesagus C. posadas is dhá speiceas fungais démorphic an-phataigineach atá endemic i réimsí arid an domhain nua, lena n-áirítear an réigiún ó iarthar Texas go dtí an taobh ó dheas agus California lárnach i SAM is cúis coccidioidomycosis (ar a dtugtar freisin Valley Fiabhras). I réigiúin an-endemic mar dheisceart Arizona, tá suas le 50 faoin gcéad de chónaitheoirí fadtéarmacha ionfhabhtaithe. faisnéis nua faoi géineolaíocht daonra fungais....éiceolaíocht, epidemiologY, agus idirghníomhaíochtaí óstach-pataigine ag éirí ar fáil, Mar sin féin, tá ár dtuiscint ar roinnt gnéithe de coccidioidomycosis fós neamhiomlán, lena n-áirítear an méid inathraitheacht ghéiniteach an fungas. na géinte a bhaineann le géine, agus an chaoi a bhfuil baint ag na hathruithe ar léiriú géine le linn shaolré démorphic an orgánaigh leis an gclaochlú ó mhúnla saorbheo go sféar seadánach. Ar an drochuair, níor táirgeadh iarrachtaí chun vacsaín fo-aonad éifeachtach a fhorbairt go fóill, cé gur forbraíodh dhá vacsaín fungas beo féideartha.

STAIR AIRTEAGAL Faighte an 13 Aibreán 2018 Glactha an 31 Iúil 2018

EOCHAIRCHÁLACHA Fungais; Cocidioides; cocidioidomycosis; démorphism; sféarúil; genome; trasriptome; díolúine; vacsaín

Cliceáil anseo chun tuilleadh a fhoghlaim faoi Cistanche

Réamhrá

Aithníodh coccidioidomycosis den chéad uair mar ionfhabhtú scaipthe marfach 120 bliain ó shin, ach níor cinneadh an etiology fungais ach dhá fhiche bliain ina dhiaidh sin, agus níor tugadh faoi deara speictream digiteach iomlán an ghalair ar feadh 40 bliain eile ina dhiaidh sin [1]. Le deich mbliana anuas, tá dul chun cinn déanta inár dtuiscint ar an gcosaintfreagra imdhíonachtai lucha, agus rinneadh dul chun cinn measartha i dtreo vacsaín chosanta a chruthú. Baineadh úsáid as dul chun cinn sa mhodheolaíocht mhóilíneach chun tacsanomaíocht na pataigin a shoiléiriú, eipidéimeolaíocht na bpataiginí fungacha démhorfacha, endemica seo atá tábhachtach go réigiúnach, agus chun léiriú géine fungasach a chur i gcomparáid lena mhoirfeolaíochtaí éagsúla. Tá sé deacair fós sócháin chruinne, spriocdhírithe a dhéanamh sna pataiginí seo, rud a chuir srian lenár gcumas fachtóirí géire a aithint agus tuiscint iomlán a fháil ar an gcaoi a n-athraíonn an fungas ó mhúnla go struchtúr seadánacha casta agus uathúil (sféarúil) arb é an fhoirm a bhíonn ann. laistigh den óstach. Pléifear cuid den eolas atá againn faoi na saincheisteanna seo san athbhreithniú roghnach seo.

Tacsanomaíocht

Is fungais iad speicis coccidioides laistigh den rannán Ascomycete, den aicme Eurotiomycetes, agus den ord Onygenales[2,3]. Áiríonn an t-ordú seo éagsúlacht de phataiginí daonna démhorfacha atá in ann galair ionracha a dhéanamh i ngnáth-óstach imdhíoneolaíoch, lena n-áirítear Histoplasma capsular,Paracoccidioidesspp, agus Blastomyces spp. Tá an múnla mona-morphic, Aspergillus fumigatus, ar pataigin faille é, le fáil san ord seo freisin, Faightear roinnt speiceas neamhphataigineach ach a bhfuil dlúthbhaint acu san ord seo freisin (Fíor 1). Tá coccidioides agus C. posada comhionann go moirfeolaíoch agus tá a gcuid próitéiní tuartha níos mó ná 90 faoin gcéad homalógach [2]. Ní féidir iad a idirdhealú le tástálacha séireolaíocha, ach is féidir an dá speiceas a idirdhealú trí ghéiniteachpolymorphisms, agus tuairiscíodh roinnt difríochtaí i dtréithe fáis [4.5].C. tá daonra níos mó ag posadas, atá níos éagsúla ná C. [6]. Is é an difríocht is mó idir an dá speiceas ná a ndáileadh geografach. Faightear C go príomha i réigiúin fhásacha Lár agus Deisceart California (lena n-áirítear Baja California), agus faightear C. posadas go príomha i réigiúin fhásacha Nevada, Arizona, Nua-Mheicsiceo, Iarthar Texas, Meicsiceo, agus Meiriceá Láir agus Theas, rud a thugann le tuiscint go raibh bacainní suntasacha geografacha ag an am a d'éagsúil an speiceas ó shinsear coitianta [6]. Tarlaíonn roinnt forluí geografach idir an dá speiceas freisin i nDeisceart California agus Baja California [7]. Tá fodhaonraí sa dá speiceas a bhraisle laistigh de limistéir gheografacha níos lú [8].

Fíor 1. Crann fíolaigineach d'fhungas démorphic ar pataiginí daonna iad. Taispeántar roinnt gaolta dlúth nach pataiginí príomhúla démorphic iad le haghaidh comparáide (gan aibhsiú in tan). Taispeántar na hOrduithe ar thaobh na láimhe deise de na hainmneacha sna boscaí. Cuirtear orgánaigh laistigh de gach Ordú i mbosca le chéile. Baineadh úsáid as uirlis tacsanomaíochta an NCBI leis na sonraí fí-ghiniteacha agus tógadh an crann le Philip-3.695.

Éiceolaíocht

Coccidioides sp. fhásann san ithir fhásach arid, alcaileach i California, ach tá an ithir an-chasta [9] agus d'fhéadfadh tréithe na hithreach éillithe a bheith difriúil idir réigiúin endemic[10]. Go dtí seo, ní chuireann aon sraith amháin de shaintréithe fisiceacha, bitheolaíocha agus ceimiceacha síos ar na suíomhanna go léir ina bhfuarthas an t-orgánach, agus fiú i "láithreán" amháin, déantar an fungas a dháileadh go míchothrom san ithir ar chúiseanna doiléire. Tá roinnt fianaise ann don tábhacht a bhaineann le conablaigh mamaigh bheaga ionfhabhtaithe don ithircoilíniú[7], a d’fhéadfadh an t-aisghabháil spotty ó shamplaí ithreach a mhíniú fiú in áiteanna inar tharla ráigeanna beaga [1l], ach ní dócha go mbeidh gá le hainmhithe ionfhabhtaithe le haghaidh coilíniú ithreach [12,13].Chomh maith le conablaigh ainmhithe i bpoill. , is dócha go bhfuil bia fágtha a thug na hainmhithe isteach sna poill. Nochtann géanóim Coccidioides leathnú na n-einsímí próitéalaíocha, a léirmhíniú mar fhianaise indíreach go n-úsáideann an fungas próitéiní (conablaigh) mar fhoinsí carbóin ina nideoga comhshaoil, mar is eol go mbíonn na cocci ag creimirí beaga fásaigh ar nós francaigh cangarú. -granulomas digiteacha ina scamhóga [11]. Is féidir a bheith deacair an t-orgánach a aisghabháil ón ithir trí chultúr [14]. Tá sé níos íogaire an t-orgánach a aisghabháil trí ionaclú luiche ach tá teorainneacha ag an teicneolaíocht sin freisin [151. Ní fhaightear DNA Coccidioides ach i gcodán beag de shamplaí ithreach ó réigiúin endemic i Baja California agus Arizona fiú trí thástálacha íogaire mar PCR [12,15], ach d'fhéadfadh modheolaíocht nua íogaireacht agus sainiúlacht braite DNA a mhéadú [16]. Bhí sé níos fusa C. a fhás ón ithir i nGleann San Joaquin i gCalifornia in aice le suíomhanna inar eol go raibh daoine ionfhabhtaithe [7,1ll,14]. Ag brath ar anorgánachón atmaisféar níos deacra fós ná é a aimsiú san ithir cé go bhféadfadh forbairt le déanaí ar theicnící nua feabhas a chur ar íogaireacht bhrath DNA fungais aerasóilithe [17].

Eipidéimeolaíocht

Meastar go bhfuil 30-50 faoin gcéad de na daoine i limistéir an-indéimeacha ionfhabhtaithe, mar a braitheadh ​​​​tástáil craiceann coccidiosis [18]. Tá na meastacháin seo bunaithe ar sheanshonraí toisc nach raibh imoibrithe tástála craiceann ar fáil le blianta fada agus ní raibhar scála mórtá staidéir eipidéimeolaíocha déanta ó cuireadh imoibrí tástála craiceann sféarúil ar fáil le déanaí. Tá sé tábhachtach a mheabhrú go gcuimsíonn na limistéir endemic ceantair uirbeacha Fhionnuisce, Tucson, Los Angeles, agus San Diego, mar sin ní gá taisteal chuig an bhfásach oscailte chun coccidioidomycosis a chonradh. Cé gur dócha go laghdóidh uirbiú an baol ionfhabhtaithe trí achar dromchla na hithreach éillithe nochta a laghdú, méadaíonn sé freisin ar líon na ndaoine ar féidir leo a bheith ionfhabhtaithe ó artraconidia aerbheirthe a ghintear trí ghníomhaíochtaí a chuireann isteach ar an ithir, amhail tógáil agus creathanna talún [19 ,20]. Ina theannta sin, is féidir le spóir gaoithe-iompartha ó limistéar endemic daoine agus ainmhithe a ionfhabhtú go leor míle ón limistéar endemic [21].Coccidioidesgo bhfuil siad salann-fhulangach le go bhféadfadh siad maireachtáil in uiscí cósta, agus d'fhéadfadh sé seo a mhíniú conas is féidir leo mamaigh mhuirí a ionfhabhtú[7,22]. Athraíonn minicíocht na n-ionfhabhtuithe daonna tuairiscithe beagán ó bhliain go bliain, b'fhéidir mar gheall ar phatrúin aimsire. Dealraíonn sé go bhfuil comhghaol idir geimhrí fliucha agus líon níos mó ionfhabhtuithe sna míonna ina dhiaidh sin [23]. Chomh maith leis sin, tá treocht foriomlán i dtreo líon méadaithe na n-ionfhabhtuithe siomptómacha le 10 mbliana anuas [23,24]. Cé nach bhfuil na cúiseanna atá leis an méadú seo ar mhinicíocht bunaithe go hiomlán, in Arizona tá níos mó daoine so-ghabhálach (lena n-áirítear daoine scothaosta) ag bogadh ó limistéir neamh-indéimeacha go ceantair endemic, arb é míniú féideartha amháin é. Cé nach bhfuil daonra an Ghleann Láir California ag méadú ar an mbealach céanna, tá méadú suntasach tagtha ar líon na gcásanna i Los Angeles Chontae bruachbhailte le leathnú uirbeach [18]. Chomh maith leis sin, tógadh roinnt príosúin nua i lár an endemic. limistéar i nGleann San Joaquin, rud a d'eascair rátaí ionsaithe do-ghlactha arda i measc na bpríosúnach agus na ngardaí [25]. Le déanaí diagnóisíodh líon beag ionfhabhtuithe C. i limistéar arid in oirthear Stát Washington. Bhí orgánaigh scoite amach freisin ó shamplaí ithreach áit a bhfuarthas na hionfhabhtuithe, na mílte míle ó thuaidh ó na ceantair endemic is gaire aitheanta i California [26]. Bhí an ithir agus na haonáin dhaonna comhionann ach bhí siad éagsúil go géiniteach ó aonrúcháin California Láir agus Theas.

Tá roinnt athbhreithnithe le déanaí ar na léirithe cliniciúla de coccidioidomycosis ina bhfuil faisnéis chliniciúil mhionsonraithe [18,27,28].Comharthaí scamhógachIs iad na cúiseanna is coitianta a lorgaíonn othair cúnamh leighis, ach meastar nach bhfuil ach 30-50 faoin gcéad de na hionfhabhtuithe siomptóim[18]. Cé nach ndéantar an chuid is mó d’ionfhabhtuithe a dhiagnóisiú, is coccidioi-domycosis is cúis le codán mór de chásanna niúmóine othar seachtrach in Arizona[29]. Tá beagnach gach comh-niúmóine féinteoranta, fiú i gcásanna ina mbíonn deacrachtaí seach-scamhógacha ag othair, ach i gcásanna áirithe, is féidir le niúmóine leanúint ar aghaidh ar feadh seachtainí go míonna [27,29].I gcásanna eile, d’fhéadfadh go mbeadh granulomas iarmharach nó cuais le ballaí tanaí a fhanann i bhfad tar éis an niúmóine a réiteach.

Forbraíonn níos lú ná 5 faoin gcéad de na hothair inmunocompetent galair scaipthe [21,30]. Seachas galair nó cosc ​​imdhíonachta de bharr drugaí, bíonn tionchar láidir ag fachtóirí óstaigh ar an mbaol galair scaipthe, mar shampla an tríú trimester toirchis agus seanaoise [30,31]. Is fachtóir riosca mór é an eitneachas maidir le scaipeadh freisin. I go leor staidéar, tá daoine a chuireann síos orthu féin mar Afracach-Meiriceánaigh 2-10 uaireanta níos dóchúla go bhforbróidh an galar scaipthe ná daoine de bhunadh na hEorpa, fiú nuair nach bhfuil aon difríochtaí dealraitheacha ina nochtadh (mar a tharlaíonn i bpríosúin agus ar aghaidh). bunáiteanna míleata)[18,25.32]. Is dóichí freisin go mbeidh ionfhabhtú scaipthe ag Filipino [33]. Níl na géinte agus na meicníochtaí taobh thiar de réamhchlaonadh eitneach maidir le scaipeadh bunaithe.

Géanóim

Tá na seichimh DNA i roinnt aonróg de C.immitítis agus go leor aonróg C. posadas socraithe [8,34]. Tá roinnthibridiúidir an dá speiceas [6,35]. Nuair a rinneadh líon mór aonróga cliniciúla in Arizona a sheicheamhú, fuarthas amach go raibh beagnach gach ceann acu ina tréithchineálacha géiniteacha éagsúla de C post [8]. Tá grúpaí aonróg ó cheantair Tucson agus Fhionnuisce ar leith ó thaobh géiniteach de. Fuair ​​​​staidéar a rinne comparáid idir aonróga ithreach ón Fhionnuisce agus aonróga ó othair sa limistéar céanna go raibh na haonritis timpeallachta níos géiniteacha ná na haonróga cliniciúla, ach ní raibh aon fhianaise ann go raibh fo-thacar de níos mó tréithchineálacha pataigineacha ann a d’fhéadfadh míniú a thabhairt ar mhinicíocht mhéadaithe na n-ionfhabhtuithe i. an limistéar sin [6,34].

Géanóim Coccidioides spp. is 28-29 megabases (Mb). Ar a laghad ceithrecrómasóimTá siad sainaitheanta ag leictreafóiréis glóthach aonchineálach aonchineálach le clamp comhrian [36]. Tá na géanóim haploideach agus níor breathnaíodh cúpláil ar bith laistigh de nó idir speicis, cé go bhfuil géinte códaithe le haghaidh feidhmeanna cúplála i láthair[2] agus tarlaíonn athcheangal géiniteach [35]. Is éard atá i thart ar 18 faoin gcéad den genome ná DNA athchleachtach. Coccidioides sp. dealraitheach go bhfuil meicníocht ath-spreagtha sócháin aige chun iomadú trasphuchtanna a rialú [35]. Faightear trasphuráin athdhéanta DNA agus teirminéil fhada araon; Is é Gypsy, arb é trasposon cosúil le retrovirus é atá coitianta i bhfungas, an cineál trasposon is coitianta. Faightear trasposons níos minice i réigiúin genomic nach bhfuil mórán géinte struchtúracha acu agus de ghnáth aimsítear iad i mbraislí [37]. Tá meath tagtha ar fhormhór na dtrassuíomhanna agus níl na fearainn go léir atá ag teastáil le haghaidh trasuímh acu. Tá roinnt fianaise ann go bhfuil baint fhabhrach ag trasposons C. le códú géinte le haghaidh fosfarú próitéine. Ina theannta sin, tá go leor géinte C. taobh le roinnt superfamilies trasposon in iúl go dona [37]. Is díol spéise é measúnacht PCR nua-cheadúnaithe FDA chun orgánaigh a shainaithint ieiseamail chliniciúlaagus díríonn modhnú nua ar an measúnacht sin atá íogair agus sainiúil le húsáid ar shamplaí ithreach measúnachta ar ais-trasuíomh cosúil le Copia atá i láthair i líon ardchóipe sa genome [16].

Forbraítear teaghlaigh géine atá ag códú gníomhaíocht phosphotransferase, kinases próitéine, agus próitéiní, lena n-áirítear subtilases agus keratinases, i Coccidioides spp. i gcomparáid le speicis a bhfuil dlúthbhaint acu[3]. Tugann sé seo le fios go Coccidioides spp. b'fhéidir speisialaithe le haghaidh fás na próitéiní chomh maith le carbaihiodráití. Tá beagnach 800 géin ann atá uathúil do Coccidioides spp. agus déantar cuid acu a thrascríobh go fabhrach i sféarúil (féach thíos).

Démorphism

Tá na pataiginí fungacha príomhúla go léir ach amháin Cryptococcus spp. an saintréith de bheith dé-morphic go teirmeach a roinnt, ag fás mar mhúnlaí san ithir agus ag idirdhealú le giosta nó le sféarúil laistigh de mhamaigh. Coccidioides sp. fásann sé mar mhiocilia (múnla) san ithir agus cruthaíonn sé spóir ar a dtugtar arthroconidia laistigh den pór de réir mar a aibíonn siad (Fíor 2).Artraconidiascaoiltear amach iad nuair a shuaitear an ithir éillithe agus d’fhéadfadh gach ceann acu pór nua a fhoirmiú má thuirlingíonn sé san ithir, nó sféarúil má ionfhabhtaíonn sé ainmhithe so-ghabhálacha. Tá an cumas chun sféarúil a fhoirmiú ó arthroconidia ag teastáil le haghaidh pataigineacht. Arthroconidia bhabhta suas agus a bheith sféarúil neamhaibí ag fás isotrópach. Is éard atá i gceist le haibiú sféarúil ná at imlíneach an orgánaigh agus deighilt shioncrónach na núicléis agus an cíteaplasma chun an sféarúil a líonadh ar deireadh leis na céadta 2-4 miocrón ionspóir. Nuair a réabann sféarúil aibí scaoiltear na hinspóir sin agus tá an cumas ag gach ceann acu sféarúil eile a fhoirmiú. Tógann sé thart ar 4-6 lá in vivo chun an t-ionspóir a dhifreáil go sféir aibí agus mar sin is féidir go méadóidh líon na sféarúil go han-tapa. Éilíonn an claochlú ó arthro-conidia go sféarúil nuair a fhástar i meán sainithe é aistriú teochta ó 25 céim go 37 céim , agus méadú ar CO atmaisféarach, go dtí 10-14 faoin gcéad [38]. Glactar leis go spreagann coinníollacha comhchosúla forbairt sféarúil in vivo, ach tá fianaise ann freisin gur féidir le teagmháil le neutrophils arthroconidia a spreagadh le comhshó sféarúil (39]. I gcuais ainsealacha comh-scamhóg, nuair nach bhfuil aon neutrophils ann, is féidir frithdhílse a fheiceáil uaireanta. le foirmeacha hyphal ina bhfuil swellings gur dealraitheach gur iarrachtaí díomuacha iad sféarúil a dhéanamh [40].

Fíor 2. Mvcelia ina bhfuil artraconidia agus sféarúil aibí le hionspóir, (a) Mícelia aibí a fhástar in vitro a thaispeánann artraconidia dhaite dorcha ag malartú le teascáin núicléacha tanaí-ballaí laistigh den mhiocilia (samán cadáis lactopenol gorm). (b) Sféarúil ina bhfuil ionspóir i bhfíocháin (Sciath Aigéad Peiriadach (PAS). Fuarthas an íomhá ón CDC(HTTPS/Phil.Phil/details.asp) Foilsíodh an figiúr seo roimhe seo in Journal of Fungi [70].

Is beag atá ar eolas faoin athrú ar an gclár tras-scríofa a dhéanann idirghabháil ar an gclaochlú buailte ó airtracóinidia go sféarúil. Níl ach dhá staidéar foilsithe a dhéanann comparáid idir tras-scríbhinne an mhiocilia agus sféarúil a fhástar in vitro; rinne ceann amháin staidéar ar C. agus C. posadas ag baint úsáide as RNA-seq agus rinne an ceann eile staidéar ar C. amháin, ag baint úsáide as microarray fráma léitheoireachta oscailte uile-genome [41,42]. Tá anRNA- seqrinne an staidéar comparáid idir an mhicelia agus sféarúil an lae 4 agus dhírigh sé ar ghéinte a cuireadh in iúl go difreálach sa dá speiceas. Bhí 13 faoin gcéad de na géinte suas-rialaithe níos mó ná dhá-huaire i sféarúil an dá speiceas, lena n-áirítear próitéiní chitin-ghaolmhar, -(1,3) glúcan synthase, agus an sféarúil glycoprotein balla amuigh. Rinne an staidéar microarray comparáid idir C. immitis mycelia le sféarúil lá 2 (go luath sa phróiseas claochlaithe) agus lá 8 (endo sporulating). Bhí leibhéal léirithe 22 faoin gcéad de ghéinte suas-nó síos-rialaithe níos mó ná dhá uair i sféarúil lá 2 nó lá 8 i gcomparáid le micelia. Bhí difríochtaí suntasacha freisin idir tras-scríbhinní sféarúil lá 2 agus lá 8 (Fíor 3). Déantar ocsaídiúcháin (lena n-áirítear superoxide dismutase extracellular a d'fhéadfadh cabhrú le cosaint i gcoinne marú neodrófail) a uasghrádú i sféarúil lá 2, mar atá iompróirí siúcra, thioesterase, agus amaláis. Níl aon fheidhm sannta ag thart ar thrian de na géinte a uas-rialaítear in vivo agus ní fhaightear 5 faoin gcéad ach i Coccidioides spp [42]. Ceann de na teaghlaigh géine is suimiúla atá faoi rialú síos i sféarúil C. immitis ná an teaghlach kinase próitéine; rinneadh íosrialáil ar 28 as 184 géinte kinase próitéine tuartha. Cód cuid de na géinte kinase próitéin síos-rialaithe le haghaidh timthriall cille, balla cille, agus próitéiní a bhaineann le freagairt ar strus. Níl an gaol idir ísliú-rialáil na ngéinte seo agus foirmiú sféarúil soiléir.

Fíor 3. Líon na ngéinte uasrialaithe i sféir de thrí aibíocht dhifriúla. Léaráid venn de ghéinte C. immitis uasrialaithe níos mó ná 2-i gcomparáid le slonn géine miceail. (a) Is ó [41] na sonraí do sféarúil lá 4 agus (b)tá na sonraí do sféarúil Lá 2 agus Lá 8 ó [42].

Ceann de na géinte uasrialaithe a aimsíodh sa dá staidéar ná 4-hidrephenylpyruvate dioxygenase (4-HPPD, nó PDA). Tá an einsím seo mar chuid de choimpléasc géinte a bhfuil baint acu le catabólacht tyrosine. 4-Déanann HPPD díghrádú 4-hoomgentisáit hidroxyphenylpyruvate, atá tocsaineach. Déantar homogentisate a catabúlú nó a ocsaídiú tuilleadh agus a pholaiméiriú chun pheomelanin a fhoirmiú [43]. 4-Fuarthas go bhfuil HPPD uasrialaithe sa chéim giosta de gach fungas pataigineach príomhúil démorphic [44]. Ní bhíonn tsóiteáin mar thoradh ar chur isteach ar ghéin 4-HPPD i Talaromyces mar-riamh nach féidir leis fás agus idirdhealú a dhéanamh ina ghiosta laistigh de mhacrophages [45]. Creideann údair an staidéir seo nach dócha go bhfuil baint dhíreach ag an bhfeinitíopa seo le héifeacht 4-HPPD ar mheitibileacht tyrosine toisc nach raibh an feinitíopa sin ag sócháin eile sa chonair catabólachta tyrosine, mar sin tugann siad le fios go 4- D’fhéadfadh airíonna eile nár aimsíodh a bheith ag HPPD.

In ainneoin na ndifríochtaí i ndearadh turgnamhach agus anailís sonraí, tá 152 géinte a bhí uasrialaithe i sféarúil sa dá staidéar, beag beann ar an gcéim aibithe (Fíor 3). Faightear go leor de na géinte uasrialaithe seo i mbealaí einsímeacha de mheitibileacht chasta carbaihiodráit (Tábla 1). Is cosúil go bhfuil saibhriú na ngéinte i gconairí casta carbaihiodráití sochreidte ós rud é go gcaithfidh athmhúnlú fairsing agus sintéis na gceallbhallaí nua a bheith riachtanach chun sféarúil agus ionspóir a chlaochlú agus chun iad a fhás. Rinneadh sé cinn is fiche de na géinte coitianta a uas-rialaítear i sféarúil a uasrialáil freisin sa phróiseasHistoplasmaidirdhealú capsulatum go giosta[46]. Chomh maith le 4-HPPD, áirítear leo seo roinnt iompróirí siúcra, iompróir sulfíte, amaláis, keto-reductases, kinase próitéine, agus géine sintéise polaicíde. Ní dhearnadh aon staidéar tras-scríbhinne foilsithe ar sféarúil Coccidioides in vivo. Is cur chuige eile é próitéamaíocht lenar féidir géinte sainráite i sféarúil a aithint agus próitéiní hipitéiseach mar a thugtar orthu a bhailíochtú. Tá staidéar foilsithe amháin ag baint úsáide as an gcur chuige seo a d'aithin próitéiní i mycelia C.posa-dashi agus sféarúil [47]. Fuair ​​​​siad 837 próitéin (8 faoin gcéad den iomlán tuartha ó sheicheamh DNA), agus bhí 88 faoin gcéad díobh sin ag freagairt do na próitéiní a thuar trí anailís ghéanóim. D'aithin siad freisin 172 próitéin núíosacha, agus d'fhéadfaí an chuid is mó díobh a chur i leith splicing difreálach na ngéinte. Cuireadh próitéin trasposon in iúl, rud a thugann le fios go bhfuil trasposon amháin ar a laghad fós gníomhach go tras-aistrithe. Gan dabht feabhsóidh staidéir mar seo anótáil an ghéanóm.

Cé gur féidir leis na sonraí transcriptomic seo géinte a chuirtear in iúl go fabhrach i sféarúil a aithint, ní insíonn siad dúinn cad iad na géinte atá riachtanach le haghaidh arthroconidia chun idirdhealú a dhéanamh i sféarúil agus cad iad na hathruithe léirithe atá mar thoradh ar an gclaochlú [46]. Is é an bealach is cinntitheach chun na géinte riachtanacha le haghaidh foirmiú sféarúil a aithint ná iad a bhualadh amach nó a slonn a laghdú le RNA rialála agus an feinitíopa a urramú.

Níl ach cúpla mutants scriosadh déanta mar gheall ar an deacracht a bhaineann le sócháin spriocdhírithe a dhéanamh. Cuirtear géinte Chitinase 2 agus 3 in iúl ag leibhéil níos airde i sféarúil ná i mycelia, agus bhí hipitéisiú orthu a bheith tábhachtach chun balla cille sféarúil aibiú a athmhúnlú [48]. Mar thoradh ar leagadh dúbailte de na géinte sin tháinig tsóiteáin nach dtáirgeann sféarúil aibí le hinspóir agus atá íontach i lucha. Vacsaí beo maolaithe éifeachtach a bhí sa tsóiteáin seo i lucha. Tá géine CPSI tábhachtach freisin le haghaidh virulence mar thoradh ar scriosadh na géine tháinig sféarúil a d'fhás níos moille ná cineál fiáin, nach bhféadfaí deireadh a chur le sporulate, agus bhí an tsóiteáin neamhdhíobhálach fiú i lucha an-imdhíon-chomhbhrú [49]. Níl an táirge géine CPSI tréithrithe go maith. Roghnaíodh an ghéin mar sprioc toisc go bhfuil baint ag a homalog le pataigineacht i stríoca Cochiobolus hetero. I sféarúil mutant, bhí 33 ghéinte suas nó síos-rialaithe i gcomparáid le sféarúil de chineál fiáin [49]. Tá sé deacair feidhm CPSI a bhaint as na géinte suas agus síos-rialaithe, Is vacsaín beo éifeachtach é an tsóiteáin seo i lucha freisin. Laghdaigh scriosadh an chódú géine do ghliocóphróitéin balla seachtrach sféarúil go suntasach freisin[50]. Déantar glycoprotein an bhalla seachtrach a tháirgeadh go heisiach i sféarúil agus foirmíonn sé an ciseal is forimeallaí a thagann i dteagmháil le cealla óstach. Is adhesin é an próitéin seo atá saibhir i bpróilín freisin arb eol go gceanglaíonn sé le lannáin.

Tá einsímí a bhfuil baint acu le meitibileacht amóinia tábhachtach freisin le haghaidh géine. Tá fíocháin ionfhabhtaithe i lucha sách alcaileach agus sintéisíonn Coccidioides einsím úiré agus hidrealáit ureido glycolate araon, einsím a dhíghrádaíonn glycolate ureido go amóinia agus glyoxylate (UGH). Táirgeann tsóiteán cnag-dhúbailte urease agus UGH níos lú amóinia agus tá sé an-lagaithe fiú i lucha BALB/c atá so-ghabhálach go géiniteach, rud a thugann le tuiscint go bhfuil an cumas a dtimpeallacht a alcailiú tábhachtach le haghaidh pataigineachta [51]. Mar sin féin, toisc gur cosán meitibileach é an shunt glyoxylate freisin i bhfungas chun fuinneamh a ghiniúint in éagmais glúcóis, d'fhéadfadh éifeachtaí díobhálacha a bheith ag an sóchán UGH seachas táirgeadh amóinia laghdaithe.

Imdhíoneolaíocht

Tá comhghaol láidir idir an cineál freagartha imdhíonachta a dhéanann daoine agus an prognóis maidir le coccidioidomycosis géarmhíochaine scamhógach. Tá ionfhabhtuithe scamhógacha féinteoranta ag formhór na ndaoine, agus forbraíonn siad hipiríogaireacht de chineál moille (DTH) mar a thomhaistear trí thástálacha craiceann dearfacha go coccidiosis nó sféar-isteach, ach ní dhéanann siad ach líon íseal antasubstaintí comhlíonta (CF). I gcodarsnacht leis sin, déanann othair a théann ar aghaidh chun an t-ionfhabhtú a scaipeadh leibhéil ard antasubstaintí CF agus ní fhorbraíonn siad DTH [30,52]. Cé go bhfuil sé seo ar eolas le blianta fada anuas, is beag tuiscint atá ann, nó níl tuiscint ar bith, ar cad a thiomáineann an freagra imdhíonachta i dtreo cosán TH1 (DTH, IFNy) i ndaoine a n-éiríonn go maith leo. Is léir go bhfuil gá le cealla CD4 T ós rud é go bhfuil othair le comhaireamh CD4 íseal mar gheall ar SEIF neamhchóireáilte i mbaol ard le haghaidh ionfhabhtuithe scaipthe [53] Tá othair a bhfuil cóireáil orthu le coscóirí fachtóir necróis meall freisin i mbaol níos airde [54]. Tá a fhios againn freisin ó shóruithe géiniteacha daonna neamhchoitianta go bhfuil an neamhábaltacht chun IFNy a dhéanamh nó freagairt a thabhairt dó ina riosca do scaipeadh ionfhabhtaithe [55,56]. Tá méadú ar shóchán feidhme sa Stát réamhshuite le coccidioidomycosis agus histoplasmosis scaipthe freisin, ach níl an mheicníocht / na meicníochtaí taobh thiar den chlaonadh méadaithe seo i leith fungais dhémorphic ionracha soiléir [57].

Rinneadh staidéar forleathan ar an bhfreagairt imdhíonachta ar ionfhabhtú agus vacsaíniú i lucha. Glactar leis go ginearálta go gcinnfidh an freagra imdhíonachta dúchasach nádúr an fhreagra imdhíonachta oiriúnaitheach, agus tá sé sin fíor freisin i coccidioidomycosis turgnamhach. DBA/2, má dhéantar brú luiche an-fhrithsheasmhach, déantar níos mó IL-12p70, L-23p19, IFNy, State, agus IL-17a agus níos lú IL-10 tar éis ionfhabhtú a chur i gcomparáid I lucha, tá méadú tagtha ar tháirgeacht IL-10 mar thoradh ar sho-ghabháltacht mhéadaithe, agus os a choinne sin, tá lucha IL-10 KO níos frithsheasmhaí ná iad a bheith so-ghabhálach. brú tuismitheora, atá cosúil go dlúth le DBA/2, an brú inbred is resistant [60]. Is é an t-aon tiománaí atá ar eolas maidir leis na difríochtaí sin i lucha ná Dectin-1, an receptor glucan, a chuirtear in iúl ar chealla dendritic agus cealla myeloid eile [6]. Tá difríocht idir struchtúr agus feidhm Dectin-1 i lucha so-ghabhálacha B6 agus lucha frithsheasmhacha DBA/2 atá bunaithe ar splicing malartach na géine ionchódaithe, ClecZa [59]. Tá an ghéin sin roinnte freisin i gcealla daonna [62,63], ach níl aon staidéir ar an gcaoi a dtéann an splicing difreálach sin i bhfeidhm ar fhreagairt an duine ar sféarúil.

Is dócha go bhfuil Dectin-1 freagrach go páirteach freisin as freagairt imdhíonachta TH17 a ghiniúint mar go n-idirghníomhaíonn sféarúil go láidir leis an Ctype sin de ghabhdóirí lectin [59]. Cuireann sóchán ar an ngabhdóir IL-17 isteach ar chumas na lucha imdhíonacht a fhorbairt tar éis vacsaínithe le tréithchineál beo éiritheach de C.posadasi[64]. D'fhorbair othar le sóchán STAT-3, a chuireann isteach ar dhifreáil CD4 TH17, meiningíteas aonair [65,66]. Ós rud é go bhfuil baint ag STAT-3 freisin le go leor bealaí comharthaíochta eile is féidir nach iad na leibhéil ísle IL-17a aimsítear sna hothair seo an t-aon mhíniú ar a so-ghabhálacht.

Níl an mheicníocht trína maraítear sféarúil agus / nó ionspóir in vivo anaithnid freisin ach caithfidh sé brath go hindíreach ar chealla CD4 móide T mar go bhfuil comhghaol inbhéartach idir an líon iomlán CD4 agus an baol coccidioidomycosis scaipthe in othair le SEIF [67]. Ní fios cé na móilíní éifeachtóra a mharaíonn nó a chuireann bac ar iolrú an fhungas in vitro. Is cosúil nach bhfuil daoine leis an ngalar granulomatous ainsealach níos so-ghabhálaí do na pataiginí seo, ná nach bhfuil lucha le locht géiniteach orthologous [68], mar sin níl gá leis an NADPH oxidase. Tá roinnt éiginnteachta ann maidir le ról iNOS. Mhéadaigh coscaire NOS speictrim leathan an claonadh a bhí ag lucha DBA/2 go C. immitis [69]. I gcodarsnacht leis sin, ní raibh brú luch mutant Nos2 níos so-ghabhálaí [70]. Mar sin féin, rinneadh an sóchán sin i lucha C57BL/6, nach ndéanann ach fíorbheagán NÍL mar fhreagra ar an ionfhabhtú seo [69].

Iarrachtaí vacsaínithe

Dealraíonn sé go bhfuil díolúine ó vacsaín-spreagtha in aghaidh coccidioidomycosis indéanta toisc go bhfuil an dara ionfhabhtuithe Siomptómacha le Coccidioides spp. is fíor-annamh iad (ní féidir ionfhabhtuithe fochliniciúla a chuireann le himdhíonacht i limistéir an-eindéimeacha a eisiamh)[71]. Éilíonn vacsaíniú rathúil freagra imdhíonachta T-ceall-idirghabhála agus tá ról ag freagairtí imdhíonachta agus TH17 araon i gcosaint trí mheán na vacsaíne [64]. Níl aon fhianaise ann go bhfuil freagra antashubstaintí cosanta i ndaoine toisc nach bhfuil aon chomhlachas idir easnaimh imdhíon-ghlóbailin a fuarthas le hoidhreacht nó a fuarthas agus coccidioidomycosis scaipthe, ach i múnlaí luch, tá fianaise contrártha ann maidir le cibé an bhfuil gá le cealla B le haghaidh díolúine arna spreagadh ag vacsaín [72,73 ]. Go hidéalach, dhéanfadh vacsaín minicíocht an ionfhabhtaithe a chosc nó a laghdú go suntasach, ach mheasfaí go n-éireodh le vacsaín a d’fhéadfadh ionfhabhtú siomptómach a chosc agus iad siúd atá i mbaol ard ó thaobh galair scaipthe a chosaint ó thaobh digiteach de.

Rinneadh tástáil ar na hiarrthóirí vacsaíne go léir ar dtús i lucha inbrithe a bhí so-ghabhálach go géiniteach, agus cosnaíonn go leor vacsaíní próitéine in-athchuingreach iad in aghaidh ionacula móra airtreaconidia ach ní i gcoinne ionaclaithe móra. Tá sé indéanta anois próitéiní clónáilte athchuingeacha a aithint agus a tháirgeadh ar féidir iad a thástáil mar antaiginí le haghaidh vacsaíne toisc go bhfuil géanóim C. immitis agus C.posadasii araon ar fáil, agus tá go leor gen-óim atá seicheamhaithe go hiomlán ionas gur féidir le duine a roghnú go mór. próitéiní caomhnaithe. Ar an drochuair, níl aon bhealach ann faoi láthair a thuar cé na próitéiní sféarúil a gheobhaidh imdhíonacht chosanta. Creideadh ar dtús go ndéanfadh próitéiní dromchla an-léirithe na vacsaíní is fearr, ach níl gach próitéin dromchla cille cosanta (breathnuithe neamhfhoilsithe, TNK). Léiríonn Tábla 2 cuid de na próitéiní athchuingreach a tástáladh mar vacsaíní [71]. Rinneadh measúnú ar chosaint trí laghduithe ar chomhaireamh coilíneachta fungais ó chultúr cainníochtúil na scamhóga agus an spleen, agus i gcásanna áirithe trí mharthanas. Bhí éagsúlacht sna critéir bheachta ó staidéar amháin go staidéar eile. Is gnách go mbíonn antaiginí aonair cosanta go measartha [74-76] ar a fheabhas. Ba chosúil gurbh é an cur chuige ilphróitéin/eipitíopa a tháirg na vacsaíní fo-aonad is bisiúla[77-79]. Rinneadh tástáil ar vacsaín déphróitéine amháin i macaques cynomolgus agus tháinig laghdú ar ualach an ghalair ach níor tháirg an vacsaíniú díolúine steiriliú [79]. In ainneoin na dtorthaí gealltanais i lucha agus mhoncaí, teastaíonn cinntí tábhachtacha maidir le cad iad na próitéiní is fearr, méid na bpróitéiní sin, aidiúvach, foirmiú, agus cé mhéad dáileog a bheidh ag teastáil chun vacsaín éifeachtach a dhéanamh chun vacsaín próitéin athchuingreach a fhorbairt. B'fhéidir níos tábhachtaí fós, go dteastaíonn comhpháirtí cógaisíochta atá sásta an táirge a mhonarú, i bhfianaise an daonra measartha beag atá i mbaol ionfhabhtaithe. Tá pleanáil chúramach ar thriail chliniciúil ríthábhachtach freisin. Ar na cúiseanna seo go léir, níl sé réadúil a bheith ag súil go mbeidh vacsaín réidh le haghaidh meastóireacht chliniciúil go luath amach anseo.

Achoimre

An staidéar ar Coccidioides spp. tá dul chun cinn suntasach déanta aige le deich mbliana anuas. Tá feabhas mór tagtha ar ár dtuiscint ar éiceolaíocht agus ar bhitheolaíocht daonra na n-orgánach seo. Bhí an t-infhaighteacht ar sheicheamh géanóm de roinnt tréithchineálacha fíor-luachmhar le haghaidh go leor gnéithe den taighde, lena n-áirítear cruthú roinnt tréithchineálacha cnagála a bhfuil an-lagú orthu agus a sholáthraíonn eolas tábhachtach ar phataigineas. Imdhíoneolaíocht coccidioidomycosis agus Coccidioides spp. tá tuiscint níos fearr ar vacsaíní. Ar an drochuair, tá bearnaí suntasacha inár n-eolas. Tá tuilleadh eolais ag teastáil fós faoi éiceolaíocht an orgánaigh seo. Tá tuiscint ar bhitheolaíocht an chlaochlaithe ó pór go sféarúil teoranta sa chás is fearr. Tá tuilleadh eolais ag teastáil freisin maidir le freagairt imdhíonachta an duine ar an ionfhabhtú. In ainneoin clónáil, léiriú, agus tástáil ar roinnt próitéiní, níor forbraíodh vacsaín subunit. Cuireann na hábhair seo agus ábhair eile go leor dúshlán ar fáil don todhchaí.