Téachtadh, Gabhdóirí Gníomhachtaithe Prótease, Agus Galar Duán Diaibéiteach: Ceachtanna Ó Lucha atá Easnamhach ENOS

Synthase ocsaíd nítreach endothelial(eNOS) is eol go méadaíonn mífheidhmiú forchéimniú agus prognóisgalar duáin diaibéitis(DKD). Ceann de na meicníochtaí trína mbaintear é seo amach ná go bhfuil baint ag leibhéil ísle eNOS le hypercoagulability, rud a chuireann díobháil duáin chun cinn. Sa easghluaiseachta téachtadh eistreach, déanann an fachtóir fíocháin (fachtóir III) agus na fachtóirí téachta anuas, mar fhachtóir gníomhach X (FXa), athlasadh níos measa trí ghníomhachtú na ngabhdóirí protease-gníomhachtaithe (PARs). Le déanaí, tá sé léirithe go bhfuil easpa nó laghdú léiriú eNOS i lucha diaibéitis, mar mhúnla de DKD chun cinn, méadú ar leibhéil fachtóir fíocháin duánach agus léiriú PAR1 agus 2 ina n-duáin. Ina theannta sin, cosc ​​ar chógaisíocht nó scriosadh géiniteach fachtóirí téachta nó PARannaathlasadh maolaithei DKD i lucha a bhfuil eNOS in easnamh orthu. San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar an gcaidreamh idir eNOS, téachtadh, agus PARs agus molaimid rogha teiripeach nua do bhainistiú othar le DKD.

Eochairfhocail:glomerulosclerosis diaibéitis; fachtóir Xa;athlasadh; fachtóir fíocháin

Cliceáil anseo chun Sliocht CISTANCHE ORGÁNACHA NÁDÚRTHA A FHÁIL LE 25% ECHINACOSIDE AGUS 9% ACTEOSIDE CHUN FEIDHM DUINE

Réamhrá

Tá líon na n-othar a bhfuilgalar duáin diaibéitis(DKD) ag méadú ar fud an domhain (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017). Tá DKD ar cheann de na príomhchúiseanna mortlaíochta in othair a bhfuil deacrachtaí diaibéitis orthu (Afkarian et al. 2013). Ina theannta sin, tá DKD forásach agus is é an phríomhchúis le galar duáin deireadhchéime a éilíonn teiripe athsholáthair duánach (Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015). Sa tSeapáin, is ionann nephropathy diaibéitis agus níos mó ná 39% d’othair scagdhealaithe nua (Nitta et al. 2020). Dá bhrí sin, forbairt nateiripeach úrscéaltá roghanna ag teastáil chun othair le DKD a bhainistiú.

córas i bpataiginéis DKD. Tá baint ag hypercoagulability le DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016). Taispeánadh go raibh baint ag leibhéal ardaithe fibrinogen san fhuil le ráta scagacháin glomerular íseal measta, ard-próitéinuria, agus gortú mór histeolaíoch, agus bhí sé ina thuar ar an dul chun cinn go dtí galar duáin deiridh (Dalla Vestra et al. 2005; Pan et al. al. 2018; Zhang et al. 2018). Tá sé léirithe ag roinnt staidéir go bhfuil comhghaol idir leibhéal D-dimer, táirge díghrádaithe fibrin, agus mífheidhmiú duánach i DKD (Domingueti et al. 2018; Pan et al. 2018). Is dócha go gcinnfidh fachtóirí iolracha hypercoagulability i DKD. Mar shampla, gníomhaíonn an córas renin-angiotensin-aldosterone fachtóir fíocháin (TF, fachtóir III) agus méaduithe ar imeachtaí thrombotic (Delis et al. 2005). Seachas sin, tá baint ag hyperglycemia, dyslipidemia, athlasadh, nó mífheidhmiú endothelial sa stát pro-thrombotic faoi phaitigineas DKD (Goldberg 2009).

Tá mífheidhm endothelial i láthair i DKD a théann ar aghaidh go deacrachtaí micrea-shoithíoch (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011). Is sainmharc de mhífheidhm endothelial in DKD é táirgeadh lagaithe ocsaíd nítreach ocsaíde nitreach (eNOS) nó gníomhaíocht laghdaithe eNOS (eg, fosfarylation eNOS lagaithe) i DKD (Nakagawa et al. 2011; Cheng et al. 2012). Táimid tar éis a thaispeáint go raibh caillteanas léiriú eNOS nasctha leis an ingearchló sa leibhéal TF agus gníomhaíocht an chórais téachtadh eistreach (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), a bhaineann go dlúth le himeachtaí thrombotic in othair le duáin ainsealach. galair (Kolachalama et al. 2018).

Chomh maith leis an mbaol ardaithe d'imeachtaí thrombotic, próteases téachta, mar fhachtóir gníomhach FVII (FVIIa), fachtóir gníomhach (FXa), agus thrombin, atá i láthair sa easghluaiseachta téachtadh eitinn, idirghabháil díobháil fíocháin trí receptor protease-gníomhachtaithe ( meicníocht PAR)-spleách (Madhusudhan et al. 2016; Posma et al. 2019). San athbhreithniú seo, déanaimid achoimre ar na torthaí a fuarthas ó lucha diaibéitis a bhfuil easpa eNOS acu agus pléimid an gaol idir an cosán téachtaithe-PAR, leibhéil eNOS, agusPataigineas DKD.

Fachtóir Fíocháin/Conair Gabhdóirí Gníomhachtaithe ag Prótease

Is próitéin transmembrane 47 kDa é fachtóir fíocháin (TF), ar a dtugtar fachtóir III, a idirghníomhaíonn le fachtóir VII (FVII) (Grover agus Mackman 2018). Is gníomhaí é an coimpléasc TF/FVIIa ar an easghluaiseachta téachta eistreach agus a chatalaíonn gníomhachtú FX agus FIX. Cruthaíonn FXa agus comhfhachtóir gníomhachtaithe V (FVa) coimpléasc prothrombotic a ghineann thrombin. Ar deireadh, athraíonn thrombin fibrinogen go fibrin, agus mar thoradh air sin foirmítear thrombi (Grover agus Mackman 2018). Cuirtear TF in iúl i gcealla matán mín soithíoch agus fibroblasts adventitial araon. Faoi choinníollacha athlastacha, déantar a léiriú a tharlú i gcealla endothelial nó i gcealla a scaiptear mar monocytes (Østerud and Bjørklid 2006).

Tá gabhdóirí protease-gníomhachtaithe (PARs) ina mbaill den superfamily receptor-cúpláilte próitéine, comhdhéanta de cheithre próitéiní PAR (PAR1-4). Téann PHARanna faoi scoilteacht le próitéasanna ag an gcríoch N-teirminéal agus cuirtear i ngníomh iad nuair a cheanglaítear iad le N-téarma nua ina bhfuil ligand teaghrán. Gníomhachtaítear na ceithre bhall de PARs (PAR1-4) ag próitéasanna téachta sonracha: gníomhaíonn an coimpléasc TF agus FVIIa PAR2, gníomhaíonn fachtóir Xa PAR1 agus PAR2 araon, agus gníomhaíonn thrombin PAR1, PAR3, agus PAR4 (Camerer et al. 2000; Coughlin 2005; Rothmeier agus Ruf 2012; Zhao et al. 2014). Léirítear an gaol idir TF, proteases téachta, agus PARs i bhFíor 1.

Is eol go gcuirtear PARanna in iúl go forleathan i gcealla duánach agus go bhfuil baint acu le paiteolaíocht díobhála duáin. Cuirtear PAR1 agus PAR2 araon in iúl i gcealla endothelial glomerular, cealla mesangial, agus cealla tubular duáin a dhíorthaítear ó dhaoine nó ó lucha; Cuirtear PAR2, PAR3, agus PAR4 in iúl i podocytes daonna; Cuirtear PAR1, PAR3, agus PAR4 in iúl i podocytes murine (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016).

Cé go bhfuil éifeachtaí díobhálacha nó cosanta PARs igortú duáinTá sé léirithe, le fios ó shonraí carntha go ndéanann PARs athlasadh a dhéanamh níos measa trí tháirgeadh cytokines agus chemokines a spreagadh (Rothmeier agus Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019). Ag teacht leis an gcinneadh seo, cuireann agónaithe PAR1 agus PAR2 léiriú idirghabhálaithe athlastacha chun cinn, mar shampla próitéin chemotactic monocyte 1 (MCP1) agus inhibitor activator plasminogen-1 (PAI-1), agus móilíní pro-fibrotic in endothelial. , mesangial, agus cealla tubular duáin (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019). I staidéir in vivo, laghdaigh easpa PAR1 nó láithreacht coscairí PAR1 athlasadh i múnlaí glomerulonephritis crescentic nó gortú bacúil duánach (Cunningham et al. 2000; Waasdorp et al. 2019; Lok et al. 2020). Mar an gcéanna, bhí éifeachtaí teiripeacha de chosc PAR2 i gortuithe duáin ag gabháil leisathlasadh laghdaithesna duáin (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019).

Polymorphisms Sintéise Ocsaíd Nítreach Endothelial i DKD

Synthase ocsaíd nítreach endothelial(eNOS) ar cheann de na trí isfhoirmeacha NOS, agus cuireann sé le táirgeadh NO san endothelium soithíoch (Walford agus Loscalzo 2003). Tá ról ríthábhachtach ag NÍL arna dtáirgeadh ag eNOS sa endothelium soithíoch i rialáil scíthe soithíoch, frith-athlasadh, agus cosc ​​​​a chur ar fhoirmiú thrombus (Walford agus Loscalzo 2003). Tá baint ag léiriú lagaithe eNOS le forbairt DKD. Léirigh meitianailísí a rinneadh le déanaí ar dhaoine go bhfuil dlúthbhaint ag géinte G894T (rs1799983), C-786T (rs2070744), agus intron 4b/4a ​​(rs869109213) in eNOS (NOS3) leis na géinte forbairt DKD (Dellamea et al. 2014; Zhang et al. 2015; Dong et al. 2018). As na leaganacha seo, tá ról an ilmorphism G894T (Glu298Asp) i bhfeidhm eNOS tréithrithe go maith. Léiríodh an táirgeadh laghdaithe NÍL nó carnadh nítríte i gcealla CHO aistrithe le 298Asp i gcomparáid leo siúd le 298Glu (Noiri et al. 2002). I dteannta a chéile, léiríonn na torthaí seo go bhfuil an táirgeadh laghdaithe NÍL trí mhífheidhm eNOS tábhachtach chun DKD a chur chun cinn i ndaoine.

Lucha Diaibéiteacha Easpa eNOS mar Mhúnla de Nephropathy Diaibéiteach Daonna

Tá bunú samhlacha réamhchliniciúla iontaofa atá cosúil le DKD daonna riachtanach chun staidéar a dhéanamh ar roghanna teiripeacha núíosacha. Bunaithe ar an bhfianaise a thaispeánann baint idir polymorphism eNOS agus DKD, tá sé léirithe ag roinnt staidéar go bhfuil samhlacha iarmhartacha eNOS de chineál I agus cineál II DM ar chuid de na samhlacha rathúla a dhéanann aithris ar DKD daonna (Brosius et al. 2009; Azushima et al. ail. 2018). Léiríodh go bhforbraíonn lucha diaibéiteacha streptozotocin-easpa eNOS albaiminiúir dian, leathnú mesangial, ramhrú an membrane íoslach glomerular, agus hyalinosis arteriolar, cosúil le DKD daonna (Nakagawa et al. 2007). Mar an gcéanna, léirigh lucha diaibéitis cineál II (db/db) a raibh easpa eNOS acu glomerulosclerosis dian agus albaiminiúir (Zhao et al. 2006).

TF ardaithe i Lucha Diaibéiteacha Easpa eNOS

Cuireann NÍ bac ar fhoirmiú thrombus agus ar chomhiomlánú pláitíní (Walford agus Loscalzo 2003). Toisc gur breathnaíodh foirmiú glomerular thrombus i lucha diaibéitis a raibh easpa eNOS iontu (Nakagawa et al. 2007), is dócha go mbaineann léiriú lagaithe eNOS leis an méadú ar théachtadh TF-spleách. Tugadh aghaidh ar an gcomhlachas idir eNOS agus TF in DKD inár dtuarascálacha roimhe seo (Li et al. 2010; Wang et al. 2011a; Oe et al. 2016) (Fig. 2).

Méadaíonn slonn laghdaithe nó easpa eNOS gníomhaíocht TF duánach i lucha Akita diaibéitis Rinneamar léiriú TF i lucha diaibéiteacha Akita (Ins2Akita/+), samhail de chineál I DM, le leibhéil slonn éagsúla eNOS (eNOS +/+, eNOS +/- , agus eNOS-/-) (Wang et al. 2011a). Fuaireamar amach go raibh baint ag déine DKD le slonn laghdaithe eNOS. Rinneadh eisfhearadh albaimin urinary, glomerulosclerosis, agus laghdú ar an ráta scagacháin glomerular san ord seo a leanas: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Aicíte/+. Díol spéise é, méadaíodh léiriú agus gníomhaíocht TF na duáin in eNOS+/-; Ins2Akita/+ agus eNOS-/-; lucha Ins2Akita/+ i gcomparáid leo siúd in eNOS+/+; Ins2Akita/+ lucha. Bhí sil-leagan fibrin glomerular suntasach freisin in eNOS+/-; Ins2 Akita/+ agus eNOS-/-; Ins2 Akita/+ lucha. Ina theannta sin, comhghaolaíodh léiriú duánach Tf mRNA le déine an ghalair, eisfhearadh albaimin fuail, agusathlastach duánachléiriú cytokine.

Méadaíonn aiste bia ard-saill agus easpa eNOS TF go sineirgíoch i lucha diaibéitis

Tá go leor staidéir léirithe go bhfuil baint idir otracht agus thrombosis (Samad agus Ruf 2013). Mar shampla, méadaítear leibhéil TF le hathrialú an chosáin TLR4-NF-kB faoi choinníollacha galair meitibileach (Lv et al. 2009; Owens et al. 2012; Rogero agus Calder 2018). Ina theannta sin, spreagann palmitate aigéid shailligh sháithithe scaoileadh histone H3 trí mheicníochtaí cosán-spleách ROS agus JNK agus histones extracellular, a mhéadaíonn léiriú TF i monocytes (Shrestha et al. 2013). Ag díriú ar an ngaol idir téachtadh, eNOS, agus dyslipidemia, léirigh ár staidéar roimhe seo na héifeachtaí comhcheangailte atá ag easnamh eNOS agus aiste bia ard-saill ar léiriú TF (Li et al. 2010). Sa staidéar, déileáladh le lucha eNOS-null le STZ dáileog íseal chun DM a fhorbairt agus tugadh aiste bia ard-saill dóibh. Mhéadaigh easpa léiriú eNOS eisfhearadh albaimin urinary agus gortuithe histeolaíocha, rud a chuir níos measa fós le aiste bia ard-saill. Méadaíodh léiriú agus gníomhaíocht TF sna duáin luiche mar gheall ar easpa léiriú eNOS agus aiste bia ard-saill ar bhealach sineirgisteacha. Is díol spéise é gur léiríodh méadú ar an leibhéal TF imdhíon-imoibríoch trí thurgnaimh chomhlonaithe le marcóir glomerular monocyte/macrophage.

Antasubstaintí Neodraithe i gcoinne Athlasadh Maolaithe TF i Duáin Diaibéiteacha i lucha eNOS-Knockout

Tá méadú ar théachtadh TF-spleách bainteach le athlasadh méadaithe (Witkowski et al. 2016). Feabhsaíodh an cosc ​​ar an gcóras téachta atá ag brath ar TFgalair athlastacha, amhail sepsis arna spreagadh ag LPS (Pawlinski et al. 2010). Chun an nasc cúiseach idir athlasadh agus TF i DKD a shoiléiriú, rinneamar scrúdú ar an éifeacht ghearrthéarmach a bhaineann le neodrú antasubstaintí i gcoinne TF ar athlasadh na duáin diaibéitis i lucha eNOS-easnamhach (Li et al. 2010). Léirigh na torthaí gur laghdaigh riarachán antasubstaintí frith-TF go mór na leibhéil léiriú duánach de ghéinte a bhaineann le athlasadh agus fiobróis mar Tnfa, Ccl2, Tgfb, agus Col4 mRNA sna duáin luiche ceithre lá tar éis neodrú TF.

Maolaíonn Coscaireacht FXa Téachta Gortú Duán i Lucha Diaibéiteacha in Easpa eNOS

Cuireann Téachtadh FXa, atá suite le sruth ó TF/VIIa, le hathlasadh tríd an gcosán atá ag brath ar PAR. Léiríodh a ról i DKD i roinnt samhlacha ainmhithe. Bhí Sumi et al. (2011) gur laghdaigh fondaparinux, coscaire FXa, leibhéil próitéin fuail, hipertróf glomerular, agus sil-leagan fibrin i lucha db/db. Léirigh ár ngrúpa an éifeacht theiripeach a bhaineann le cosc ​​FXa i lucha DKD a bhfuil easpa eNOS acu (Oe et al. 2016). Tugadh Edoxaban (50 mg/kg/lá), coscaire FXa ó bhéal, do eNOS-/-; Ins2Akita/+ lucha ar feadh trí mhí, agus léirigh na torthaí feabhas ar ghortuithe histeolaíocha, mar iomadú maitrís mesangial. Laghdaíodh leibhéil léirithe na ngéinte athlastacha sna duáin ag edoxaban (Tábla 1). Gníomhaíonn FXa PAR1 agus PAR2 araon. Chun meicníocht díobhála duáin FXa-idirghabhála a shoiléiriú, léirigh muid go bhfuil éifeachtaí frith-athlastacha coscairí FXa cosúil leo siúd a fhaightear i PAR2-/- lucha agus PAR2-/- le coscairí FXa . Thug na torthaí seo le tuiscint gur dócha go raibh FXa ina chúis le hathlasadh trí mheicníocht spleách PAR in DKD. I gcodarsnacht leis sin, níor fheabhsaigh edoxaban díobháil glomerular in eNOS +/+; Ins2Akita/+ lucha, rud a thugann le tuiscint go raibh baint ag éifeacht theiripeach chosc ar FXa le hipearthéachtacht atá ag brath ar eNOS i lucha diaibéitis de chineál I.

Fachtóirí Téachta Eile i DKD

Toisc go ndíríonn thrombin ar PAR1, a chuireann athlasadh soithíoch chun cinn (Chen agus Dorling 2009), is dócha go méadóidh thrombin DKD. Mar sin féin, tá ról cosanta nó díobhálacha thrombin i bpataiginéis DKD léirithe; thrombin íseal-dáileog (50 pM) coiscthe, agus thrombin ard-dáileog (20 nM) níos measa, apoptosis spreagtha glúcóis i podocytes (Wang et al. 2011b). Ba cheart éifeachtaí coscairí thrombin ar nós dabigatran ar lucha diaibéitis a bhfuil easpa eNOS iontu a shoiléiriú sa todhchaí.

Tá baint ag fibrinogen le stádas athlastacha éagsúla. Is díol spéise é go raibh laghdú páirteach nó easpa fibrinogen tairbheach do mhúnlaí ischemia-reperfusion duánach nó fiobróis duánach bacach (Sörensen et al. 2011; Craciun et al. 2014). Toisc go méadaítear sil-leagan glomerular fibrin i lucha diaibéitis a bhfuil easpa eNOS acu (Nakagawa et al. 2007; Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), tá tuilleadh taighde tuillte ag léiriú a ról i bpataigineas DKD.

Léiriú PAR1 agus PAR2 i Lucha Diaibéiteacha in Easpa eNOS

Tá baint ag léiriú méadaithe PARanna le díobháil duáin. Tá sé léirithe againne agus daoine eile gur méadaíodh na leibhéil léirithe de Par1 agus/nó Par2 mRNA i múnlaí ainmhithe le nephropathy diaibéitis, gortú duánach ade naoi spreagtha, fiobróis duánach bacach, agus gortú duánach cisplatin-spreagtha (Chung et al. 2013; Hayashi). et al. 2016; Oe et al. 2016; Watanabe et al. 2019). Ina theannta sin, méadaíodh leibhéil próitéine glomerular PAR2 i lucha db/db, samhail de chineál II DM (Sumi et al. 2011). Léiríomar an comhlachas idir léiriú PAR agus easnamh eNOS i lucha diaibéitis (Oe et al. 2016). Bhí leibhéal slonn Par1 mRNA i bhfad níos airde in eNOS -/ -; Ins2Akita/+ lucha ná in eNOS−/−; Ins2Akita/+ agus lucha neamh-DM. Ar an dul céanna, bhí slonn Par2 i bhfad níos airde in eNOS−/-; Ins2Akita/+ lucha ná i lucha neamh-DM. I gcodarsnacht leis sin, ní raibh difríocht idir leibhéil mRNA Par4 idir na géinitíopaí. Méadaíonn easpa eNOS athlasadh i DKD (Wang et al. 2011a). Toisc gur tuairiscíodh go méadaíonn cítocíní pro-athlastacha PARs (Nystedt et al. 1996), is dócha go n-eascraíonn athlasadh ardaithe de bharr easpa eNOS léiriú Pars duánach i DKD. I dteannta a chéile, mhol torthaí ár gcuid staidéir go méadaíodh leibhéil léirithe PAR1 agus PAR2, cosúil le cás TF, i duáin diaibéitis nuair a bhí easpa eNOS (Fíor 2).

Scriosadh PAR2 Gortú Duán Diaibéiteach Maolaithe i Lucha le eNOS Laghdaithe

Thugamar féin agus daoine eile aghaidh ar ról PAR2 in DKD i staidéir roimhe seo. Níor chuir scriosadh Par2 isteach ar ghortú glomerular i lucha Akita de chineál fiáin diaibéitis (Ins2Akita/+) le eNOS (Oe et al. 2016). Ina theannta sin, léirigh lucha diaibéiteacha STZ-spreagtha a raibh easpa PAR2 acu albaiminiúir laghdaithe i gcomparáid le lucha diaibéitis de chineál fiáin, ach méadú mesangial (Waasdorp et al. 2017). I dteannta a chéile, léiríonn na torthaí seo nach bhfuil aon éifeachtaí teiripeacha éadroma ag cosc ​​PAR2 ar ghortú duáin i múnlaí luatha agus éadroma DKD. I gcodarsnacht leis sin, léirigh muid éifeachtaí easnamh PAR2 ar DKD i lucha Akita diaibéitis le léiriú laghdaithe eNOS (eNOS +/-; Ins2Akita/+) (Oe et al. 2016). Laghdaigh easpa PAR2 go mór na leibhéil eisfhearadh albaimin urinary, leathnú mesangial, agus tiús an GBM. Laghdaíodh na leibhéil léirithe de ghéinte pro-inflammatory agus fiobróis a bhaineann le, lena n-áirítear Tnfa, Tgfb, agus Col4, i duáin luiche freisin. Tugann na torthaí seo le fios nach bhfuil PAR2 pataigineach go luath, ach sa ghortú glomerular diaibéitis sách ard a tharla de bharr easnamh eNOS (Tábla 1).

Seirbhís Tacaíochta Wecistanche-An t-onnmhaireoir cistanche is mó sa tSín:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Teil:+86 15292862950

Siopa Le haghaidh Sonraí Breise:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop