Comhchuingeach Aigéad Crómóin-lipoic: Gníomhaire Néarchosanta a bhfuil Gníomhaíochtaí Inghlactha Cosc, Frithocsaídeach agus Chopair aige

Le haghaidh tuilleadh eolais:ali.ma@wecistanche.com

Teibí

CuspóirGalar AlzheimerIs galar néar-mheathlúcháin ilghnéitheach é (AD). Chun díriú go comhuaineach ar phróisis phaiteolaíocha iolracha a bhfuil baint acu leGalar Alzheimer,is scafaill iad comhdhúile de bhunadh nádúrtha a bhfuil tréithe uathúla acu chun comhdhúile il-sprioc nua a fhorbairt i gcóireáil galair néar-mheathlúcháin éagsúla, go háiritheGalar Alzheimer. Sa staidéar seo, ullmhaíodh hibridí aigéad crómóin-lipoic úrscéal chun struchtúr luaidhe ilfheidhmeach nua a aimsiú le haghaidh cóireáil AD. Modhanna Ullmhaíodh hibridí aigéid chromone-lipoic trí imoibriú cliceáil agus rinneadh meastóireacht iomlán ar a ngníomhaíocht neuroprotection agus anticholinesterase. Rinneadh imscrúdú freisin ar ghníomhaíochtaí comhiomlánaithe frith-amyloid, frithocsaídeacha agus miotail-chelation na cumaisc is fearr trí mhodhanna caighdeánacha chun gníomhaire ilfheidhmeach nua a aimsiú i gcoinne AD. Torthaí Léirigh an scagadh bitheolaíoch príomhúil go raibh gníomhaíocht néarchosanta suntasach ag gach comhdhúil i gcoinne damáiste cille spreagtha H2O i gcealla PC12. Roghnaíodh Comhdhúil 19 mar an t-inhibitor butyrylcholinesterase (BuChE) is cumhachtaí (IC50=7.55 μM) a bhfuil gníomhaíocht neuroprotection suntasach aige mar dhruga tagartha le haghaidh tuilleadh meastóireachtaí bitheolaíocha. Léirigh staidéir dhuga agus cinéiteach cosc ​​​​ar chineál measctha neamhiomaíocha ar BuChE trí chomhdhúil 19. D'fhéadfadh sé laghdú suntasach a dhéanamh ar fhoirmiú speiceas ocsaigin imoibríoch intracellular (ROS) agus léirigh sé cumhacht laghdaithe den scoth (85.57 mM Fe móide 2), atá inchomparáide le quercetin agus aigéad lipoic. D'fhéadfadh sé freisin bac measartha a chur ar chomhiomlánú A agus chelate go roghnach le hiain chopair i gcóimheas 2:1 M.

Conclúid D'fhéadfaí breathnú ar Chomhdhúil 19 mar oibreán ilfheidhmeach dóchasach chun breis forbartha a dhéanamh ar AD mar gheall ar ghníomhaíocht néarchosanta agus frith-BuChE inghlactha, gníomhaíocht chomhiomlánaithe measartha frith-A, gníomhaíocht frithocsaídeach den scoth chomh maith le cumas roghnaíoch chelation copair.

Leili Jalili-Baleh1 & Hamid Nadri2 & Hamid Forootanfar3 & Tuba Tüylü Küçükkılınç4 & Beyza Ayazgök4 & Mohammad Sharifzadeh5 & Mahban Rahimifard6 & Maryam Baeeri6 & Mohammad Abdollahi6 & Alireza Foroumadi Khe1

Grúpa Biomaterials, Ionad Taighde Cógaisíochta, Institiúid na nEolaíochtaí Cógaisíochta (TIPS), Ollscoil Tehran na nEolaíochtaí Leighis, Tehran 1417614411, Iaráin 2 Ionad Taighde Dámh na Cógaisíochta agus na nEolaíochtaí Cógaisíochta, Ollscoil Eolaíochtaí Leighis Shahid Sadoughi, Yazd, an Iaráin 3 An Roinn Cógaisíochta Biteicneolaíocht, Dámh na Cógaisíochta, Ollscoil Kerman na nEolaíochtaí Leighis, Kerman, an Iaráin 4 Dámh na Cógaisíochta, Roinn na Bithcheimice, Ollscoil Hacettepe, Ankara, An Tuirc 5 Roinn Cógaseolaíochta agus Tocsaineolaíochta, Dámh na Cógaisíochta, Tocsaineolaíochta, agus Ionad Taighde nimhiú, Ollscoil Tehran na nEolaíochtaí Leighis, Tehran, An Iaráin 6 Grúpa Tocsaineolaíochta agus Galair, Ionad Taighde Eolaíochtaí Cógaisíochta (PSRC), Institiúid na nEolaíochtaí Cógaisíochta (TIPS), Ollscoil Eolaíochtaí Leighis Tehran (TUMS), Tehran, an Iaráin

Réamhrá

Galar Alzheimer(AD), galar néar-mheathlúcháin ilghnéitheach agus dochúlaithe, is cúis mhór le néaltrú, agus ceann de na dúshláin is mó a bhaineann le taighde cógaisíochta reatha [1]. Le fiche nó tríocha bliain anuas, in ainneoin iarrachtaí suntasacha a fháil amach na meicníochtaí pataigineach deGalar Alzheimer, tá etiology cruinn an ghalair seo fós casta. Is iad na fachtóirí paiteolaíocha a bhfuil ról suntasach acu i bhforbairt AD ná easnamh ar leibhéal neurotransmitters cholinergic inchinn, carnadh plaiceanna senile go háirithe mar thaiscí extracellular -amyloid (A), comhiomlánú τ-próitéin hyperphosphorylated [2], dyshomeostasis bithmhiotail, strus ocsaídiúcháin, agus neuroinflammation [3]. In ainneoin na n-iarrachtaí go léir a dhéantar chun réitigh nuálacha a aimsiú chun sainmharcanna an ghalair cosúil le teiripe géine agus gascheall a rialú, is modh ionchasach fós iad teiripe den chineál seo le haghaidh cóireáil AD agus tá go leor fadhbanna gan réiteach fós sular féidir iad a úsáid in iarratais chliniciúla [ 4, 5]. Tá an modh teiripeach atá ar fáil faoi láthair bunaithe den chuid is mó ar an néar-tharchur cholinergic méadaitheach, trí choscóirí acetylcholinesterase (AChEI). Cosúil le AChE, tá butyrylcholinesterase (BuChE) mar chroí-rialtóir an díghrádaithe ACh, ina einsím thábhachtach a bhaineann leis an neurotransmission [6]. Ní fios ról BuChE i bpaiteolaíocht AD, ach léirigh staidéir in vivo go bhfuil ról lárnach ag BuChE a bhaineann le plaiceanna A in aibiú plaic AD [7, 8]. Chun na cineálacha cur chuige siomptómacha a chomhlánú, is gá díriú go comhuaineach ar phróisis phaiteolaíocha iolracha a bhfuil baint acu le AD [9, 10].

Cliceáil go Cistanche DHT le haghaidh galar Alzheimer

Faoi láthair, tá glactha go hiomlán leis an straitéis il-sprioc-sprioc-ligand dírithe (MTDL) mar an phríomhstraitéis maidir le dearadh agus fionnachtain drugaí in AD, atá bunaithe ar mheascán de ghrúpaí cuí cógaseolaíochta i móilín amháin a sholáthraíonn freagraí cógaseolaíochta éifeachtacha do ghabhdóirí féideartha éagsúla. nó spriocanna einsímeacha [11]. Le blianta beaga anuas, dearadh go leor gníomhairí ilfheidhmeacha féideartha bunaithe ar straitéis MTDL i gcoinne AD [12-16]. Ina theannta sin, tá go leor táirgí de bhunadh nádúrtha á n-úsáid mar chógaisíocht mhargaíochta nó mar bhlúirí móilíneacha bithghníomhacha i bhforbairt drugaí hibrideacha chun dul i ngleic leis na mórfhachtóirí riosca thuasluaite a bhaineann le pataigineas AD [17]. Faightear crómóin uileláithreach i bplandaí agus tugtar fíteiceimiceach orthu a bhfuil struchtúr pioróin beansó acu, a bhfuil raonta iolracha éifeachtaí cógaseolaíochta acu [18]. Léirigh staidéir le déanaí go raibh comhdhúile crómóin-bhunaithe éifeachtach i gcoinne néaltrú trí scavening fréamhacha saor in aisce agus iain miotail a chealú [19-22]. Léirigh crómóin freisin anticholinesterase [23, 24], neuroprotective [25, 26], airíonna frith-athlastacha [27], agus d'fhéadfadh siad cur isteach go héifeachtach ar chomhiomlánú amyloid [28, 29]. Thug Fernandez-Bachiller agus comh-oibrithe isteach hibridí crómóin tacrine tar éis feabhas a chur ar choscóirí ChE, chomh maith le frithocsaídeach, neamhghníomhaithe i gcomparáid le tacrine [30]. Feidhmíonn aigéad lipoic (LA), mar fhrithocsaídeoir a tharlaíonn go nádúrtha in ainmhithe, i ndaoine agus i bplandaí mar chomhfhachtóir riachtanach i go leor bealaí bithcheimiceacha [31]. Tuairiscíodh raon éagsúil airíonna cógaseolaíochta faoin orgánasulfair seo. Is féidir leis an pathogenesis nó dul chun cinn AD a rialú trí leibhéal acetylcholine a mhéadú chomh maith le strus ocsaídiúcháin, athlasadh, agus foirmiú plaic A a laghdú [32-34]. Is hibrideach é Apocrine de LA agus tacrine a thug Rosini isteach mar iarrthóir éifeachtach drugaí i gcoinne AD mar gheall ar a n-airíonna bitheolaíocha iolracha, mar shampla gníomhaíocht choiscthe AChE agus BChE, cosc ​​​​ar chomhiomlánú AChE-spreagtha A, agus cosaint cille i gcoinne ROS [35].

G. Nesi et al. rivastigmine comhcheangailte le LA agus crómóin. Fuair ​​​​siad amach go raibh an meascán mar thoradh ar airíonna comhiomlánaithe frith-oxidants agus frith-amyloid de scafaill LA agus chromóin a chur le gníomhaíocht anticholinesterase de rivastigmine mar na drugaí a úsáidtear faoi láthair, agus mar thoradh air sin foirmíodh an cumaisc ilfheidhmeach chun AD a chóireáil [28 ]. Bunaithe ar na torthaí thuas, tá scafall crómóin ina chógasphóir tábhachtach a bhfuil ról mór aige i gcosc ChEs le gníomhaíochtaí frithocsaídeacha agus chelation miotail. Tá LA freisin ar an struchtúr luaidhe tuar dóchais inti a fheabhsaíonn gníomhaíocht chosc BuChE, neart neuroprotection, comhiomlánú frith-amyloid, frithocsaídeoirí, agus gníomhaíochtaí chelation miotail (Fíor 1). Tá na saintréithe uathúla seo de chromóin agus LA tar éis iad a dhéanamh mar scaifeanna geallta chun comhdhúile il-sprioc nua a fhorbairt tar éis éifeachtúlacht theiripeach a fheabhsú i gcóireáil neamhoird néar-mheathlúcháin éagsúla, go háirithe AD [36-42]. Agus éifeachtaí bitheolaíocha tairbheacha scafaill chromóin agus LA agus éifeachtúlacht núicléas triazole mar pharmacophore tarraingteach chun gníomhairí gníomhacha teiripeacha éagsúla a nascadh [43-45], spreagamar san obair seo na cógais luachmhara seo a chomhcheangal lena chéile agus a n-éifeachtúlacht a mheas. in aghaidh spriocanna éagsúla. Rinneadh dhá shraith de dhíorthaigh chromóin comhchuingeach le LA a shintéisiú trí imoibriú cliceáil (Fíor 1, comhdhúile 9-17 agus 18-20) agus rinneadh meastóireacht ar ghníomhaíocht neuroprotective agus ar ghníomhaíocht choiscthe ChEs de na comhdhúile go léir. Rinneadh meastóireacht freisin ar ghníomhaíochtaí frithocsaídeacha, chelation miotail, agus frith-amyloid an chomhdhúil roghnaithe. Chomh fada agus is eol dúinn, is é seo an chéad saothar a thuairiscíonn shintéis na hibridí crómóin-LA agus a ngníomhaíochtaí bitheolaíocha i gcoinne AD.

Torthaí agus plé

Ceimic Mar a léirítear i Scéim 1, rinneadh comhdhúil 3 a shintéisiú ar dtús trí imoibriú d'aicéatfheinéin 2′-hiodrocsa ionadach le 4-methocsaí beinsaldéad trí imoibriú ocsaídiúcháin domino aldol-Michael-catalyzed ag pirrolidine agus iaidín i sulfocsaíd démheitile (DMSO). Tiontaíodh comhdhúil 3 go dtí na díorthaigh chomhfhreagracha 2-(4-hiodrocsafheinile)-4H-chrome{{3aon díorthach amháin (4a-d) ag BBr3 i déchlóraimeatán. Ullmhaíodh Comhdhúil 5 freisin i gcéim amháin ó imoibriú 2,4- dihydroxyacetophenone agus triethyl orthoformate i láthair aigéad sárchlórach 70 faoin gcéad as a dtiocfaidh foirmiú salainn sárchlórach a hidrealaíodh ansin chun an sprioc-chomhdhúil a bhaint amach (5) . Ullmhaíodh na idirmheánacha bromoalkoxy 6a-i agus 8a-c trí imoibriú 4a-d nó 5 leis an méid cuí débhrómaalcán i dtuaslagán aicéatón K2CO3 ainhidriúil faoi choinníoll aife ar feadh 4 h. Rinneadh Comhdhúil 7 a shintéisiú ar leithligh tríd an imoibriú amidation idir LA agus propargylamine i láthair 4- dimethyl aminopyridine (DMAP) agus N, N ′ - dicyclohexylcarbodimide (EDCI).

Ullmhaíodh sprioc-chomhdhúile 9–20 faoi dheireadh trí imoibriú trí chomhpháirt aonphota idir comhdhúile 6a-i nó 8a-c, aigéad sóidiam, agus comhdhúil 7 arna chatalú ag copar (II). Measúnacht bhitheolaíoch Go príomha, rinneadh meastóireacht ar ghníomhaíochtaí coisctheacha neuroprotection agus cholinesterase ar na sprioc-chomhdhúile 9-20 chun an cumaisc is fearr a aimsiú le haghaidh tuilleadh staidéir. Neart neuroprotection i gcoinne damáiste cille PC12 de bharr H2O2 Meastar gurb é damáiste ocsaídiúcháin agus néarthocsaineacht cruthaithe ag H2O2 an fachtóir is tábhachtaí a rialaíonn dul chun cinn neamhord neurodegenerative [60]. Dá bhrí sin, rinneadh scagadh ar ghníomhaíocht neuroprotection de na comhchuingeacha crómóin-LA ullmhaithe 9-20 ag tiúchain éagsúla 1, 5, 10, 20, agus 50 μM ag baint úsáide as measúnacht MTT. D'fhéadfadh gach comhdhúil, i ngach tiúchan, méadú suntasach a dhéanamh ar inmharthanacht cealla PC12 dáileog-spleách, fiú ag tiúchan íseal de 1 μM (Tábla 1, p <>

Díol spéise é gur léirigh comhdhúile 15, 16, agus 17 a raibh faid slabhra cúig charbóin (n=5) gníomhaíocht neuroprotective níos airde ná gníomhaíocht quercetin mar dhruga tagartha i ngach tiúchan. I gcomparáid le comhdhúile 9, 11, agus 15 a bhfuil 2-feinil-4H-chróiméin-4-mieity amháin agus fad slabhra carbóin difriúil acu (n=3, 4, agus 5 le haghaidh comhdhúile 9, 11, agus 15, faoi seach), d'fhéadfadh sé a bheith intuigthe go bhféadfadh méadú ar mhéid tras-nascaire méadú ar ghníomhaíocht neuroprotection na gcomhdhúile sprice (Tábla 1). Chonacthas an t-iompar céanna freisin do chomhdhúile 18–20 agus 4H-cróiméin-4-díorthaigh amháin a cuireadh in ionad 7 suíomh. Go háirithe, bhí níos lú gníomhaíochta neuroprotective ag na díorthaigh chróim neamhshuiteáilte ar bhás cille spreagtha H2O ná mar a bhí analógacha ionadacha halo (cuir cumaisc 9 le cumaisc 10, cumaisc 11 le comhdhúile 12-14, agus cumaisc 15 le comhdhúile 16 agus fiú 17). ag tiúchan go háirithe ard). Gníomhaíocht choisctheach cholinesterase Rinneadh imscrúdú ar AChE agus ar ghníomhaíocht choisctheach BuChE de gach comhchuingeach crómóin-LA 9-20. Léiríonn Tábla 2 luachanna IC50 na gcomhdhúile i gcomparáid le gnáthdhruga donepezil. Níor tugadh faoi deara aon éifeacht shuntasach i gcoinne AChE ag 100 μM don chuid is mó de na comhdhúile, ach amháin 7-díorthaigh fluairo (13) le gníomhaíocht mheasartha (IC50=56.50 μM). Léirigh na torthaí go raibh gníomhaíocht an suíomh 7- díorthaigh ionadach (18–20) i gcoinne BuChE níos fearr ná na díorthaigh modhnaithe 2-(9–17).

I measc na 7-díorthaigh ionadacha, níor léirigh ach comhdhúile 18 agus 19 le fad slabhraí adaimh 3 nó 4 gníomhaíocht fhrith-BuChE cuí (IC50=15.32 agus 7.55 μM, faoi seach). Nocht Comhdhúil 20 le 5 spásálaí carbóin (n=5) aon ghníomhaíocht i gcoinne BuChE a dhearbhaigh éifeacht iontach an tras-nascaire agus méid an mhóilín chun an suíomh gníomhach einsím a áitiú. Dá bhrí sin, níl aon éifeacht dhearfach ag síneadh an naisc ar chumas coisctheach BuChE. Nuair a bhí 3 spásálaí carbóin mar ionadaí halaigine ina bhfuil tacrin le LA, feabhsaíodh gníomhaíochtaí coiscthe AChE, agus BuChE, go háirithe gníomhaíocht AChEI, i gcomparáid le tacrin [35]. Dhearbhaigh an staidéar an ról tábhachtach atá ag fad an tras-nascaire ar ghníomhaíocht choiscthe ChEs na gcomhdhúile sprice. Léirigh staidéar roimhe seo freisin go bhfeabhsaíonn hibridiú tacrin le scafall crómóin gníomhaíocht choiscthe BuChE níos mó ná gníomhaíocht AChEI a chomhaontaíonn go maith le baint amach ár dtorthaí [30]. Breathnaíodh an toradh céanna freisin nuair a cuireadh cógasphores aitheanta eile le chéile. Mar thoradh ar cheangal LA agus/nó crómóin le rivastigmine bhí gníomhaíocht choiscthe BuChE níos airde ná cosc ​​AChE [28]. Dealraíonn sé gur féidir le LA feabhas a chur ar ghníomhaíocht choiscthe BuChE na máthar scafall níos mó ná gníomhaíocht choiscthe AChE. Bunaithe ar na torthaí, is cosúil go n-éascódh grúpaí deonaithe leictreon ar scafall crómóin agus úsáid a bhaint as spacer cuí chun fillte móilíneach a chosc idirghníomhaíochtaí cearta leis an einsím a chlaochlú sprioc-chomhdhúile ina gcoscairí níos láidre.