Caibidil 2: Ról Inflammasomes i Glomerulonephritis

Le haghaidh tuilleadh eolais. teagmháiltina.xiang@wecistanche.com

7. Rannpháirtíocht Athlasta i nGalar Uath-imdhíonachta Duán

Achoimre ar na príomhfhoilseacháin a bhaineann leinflammachtaispeántar imscrúduithe glomerulonephritis i dTábla 1.

LDG, granulocytes ísealdlúis; NÉTanna, neutrophils gaistí seachcheallacha; dsDNA, DNA frith-dhúbailte; SLE, lupus erythematosus sistéamach; LN, nephritis lupus; NFkB, fachtóir núicléach kappa B; TNF-c, fachtóir neacróis meall; siRNA, RNA cur isteach beag; INF, interferon; HMGB1, próitéin bosca grúpa ard-soghluaisteachta 1; LPS, Lipopolysaccharide; ATP, triphosphate adenosine; CASP1, caspase-1; ANCA, Uath-antashubstaint Fhrith-Neotrófilic Chíteaplasma; NE, neutrophil elastase; PR3, proteinase 3; MPO, myeloperoxidase; NCGN, glomerulonephritis crescentic necrotizing; Phox, NADPH oxidase; PR3, proteinase 3; IgAN, nephropathy IgA; mRNA, RNA teachtaire; shRNA, RNA hairpin ghearr; Il-1ra, idirleukin-1 frithghníomhaí gabhdóra; membrane íoslach frith-GBM, frith-glomerular; PMN, polymorphonuclear; ICAM-1, móilín greamaitheachta idircheallacha-1; IL-1RI, IL1 gabhdóir cineál 1.

Cliceáil anseo chun aithne a chur ar an gcistanche cá háit le ceannach

7.1.Lupus Nephritis

Is galar ainsealach é SLE a théann i bhfeidhm go minic ar anduán. Is é nephritis lupus (LN) an ceann is coitiantagalar duánach, a bhaineann le thart ar 50 faoin gcéad de na hothair le SLE. seogalar autoimmunetionchar den chuid is mó mná den aois atáirgthe. I fir, d'fhéadfadh an neamhord a bheith níos ionsaithí. De ghnáth bíonn LN ag othair ag aois an-óg, agus de ghnáth bíonn sé i láthair i gcéimeanna tosaigh an ghalair. Tá ráta mortlaíochta méadaithe ag othair leis an lagú duánach seo. San iomlán, téann 10-30 faoin gcéad d’othair a bhfuil LN orthu ar aghaidh chuig cliseadh duánach óna dteastaíonn teiripe athsholáthair duán.

Cuireann neamhrialtachtaí in imdhíonacht dhúchasach agus oiriúnaitheach le pataigineas SLE. Tarlaíonn LN nuair a mhéadaíonn trascríobh na ngéinte a bhaineann le neutrophils. Tagann an t-ardú ar IFN roimh ghníomhachtú neutrophils. Is cúis le hincrimint IFN na cealla B a dhifreáil go plasmablasts agus táirgeann séathlasadhfíocháin shonracha trí neutrophils agus cealla gníomhacha myeloid. Nuair a fhaigheann na neodrófail seo bás, feictear gaistí neodrófail eischeallacha (NETanna). Is snáithíní meshing-chromatin iad NETanna in éineacht le gráinníní a dhíorthaítear ó pheptídí frithmhiocróbacha agus einsímí a bhfuil ról cosanta tábhachtach acu [74]. Cuidíonn na mogaill seo le táirgeadh uath-antasubstainte a bhaineann go sonrach le hantaigin a chothabháil.

Díorthaítear foirmiú coimpléisc imdhíonachta a thaisceadh sa glomerulus ó tháirgeadh antasubstaintí i gcoinne antaiginí núicléacha agus cheallacha. Is féidir le coimpléisc imdhíonachta comhlánú a ghníomhachtú agus damáiste duáin a dhéanamh, go háirithe tríd an gcosán eile. Déanann cealla interstitial plasma ginte ag cealla B agus T comhiomlán sa tubulointerstitium duánach a ghintear freisin táirgeadh autoantibodies [73].

Breathnaíodh méadú ar chomhpháirteanna an inflammasome i mbithóipí othar le LN mar PICARD(ASC), caspase-1, agus IL-18, rud a léiríonn a rannchuidiú leis an ngalar 75]. Ina theannta sin, tá comhghaol idir tras-scríobh méadaithe IL-18 sna hurranna tubulointerstitial agus glomerular le déine LN agus le tosú na próitéine.

7.1.1.Samhail In Vitro

D'fhéadfadh gníomhachtú an inflammasome i gcealla imdhíonachta dúchasach freagairt uath-imdhíonachta a spreagadh nó a mhéadú. Tar éis nochtadh do spreagadh athlastach cosúil le LPS, méadaíonn monocytes úra scoite gníomhachtú an inflammasome arb iad is sainairíonna an t-ardú i caspase-1, IL-1 , agus IL-18. Laghdaíonn coscaire caspase a chuirtear le cultúir in vitro táirgeadh IL{-18.

Mar a luadh cheana, cuireann meicníocht NETosis le bás neutrophils in othair SLE. Tugann fianaise ó ghrúpaí taighdeoirí le fios go bhfuil othair SLE tréithrithe ag éagothroime idir forbairt agus imréiteach NETanna, rud a tháirgeann damáiste fíocháin. Go sonrach, ceadaíonn granulocytes pro-inflammatory ísealdlúis a tharlaíonn i sruth fola na n-othar SLE cumas i bhfad níos mó chun NETanna a tháirgeadh[79].

Léirigh Kahlenbertg agus a comhoibrithe [80] ar an gcéad dul síos go bhfuil NÉTanna, i bpáirt, ina ngníomhaithe ar an athlasadh trí sheachtrachú LL-37. Déanann NÉTanna peiptídí frithmhiocróbacha éagsúla a sheachtrú. Go sonrach, is peptide é cathelicidin LL-37 arna shintéisiú ag neutrophils, monocytes, agus macrophages, i measc nithe eile, le gníomhaíocht i gcoinne roinnt pataiginí. Aithníodh seachtrú LL-37 i NETs i neodrófail ó othair SLE [79]. Sa staidéar seo [80], íonaigh agus scoiteann na húdair macrophages daonna agus murine. Léiríodh sna torthaí gur ghníomhaigh LL-37 an NLRP3 inflammasome i macraphages agus go raibh sé níos dóchúla go ngníomhódh othair SLE an inflammasome mar fhreagra ar LL-37 agus NETs i gcomparáid le macrophages ó othair rialaithe. Seasann an spreagadh seo leis an méadú ar IL-1 agus IL-18, rud a chothóidh NETosis as a dtagann bladhmanna galair nó damáiste orgán, go príomha na duáin, an craiceann agus an inchinn. Ina theannta sin, thug a gcuid sonraí le tuiscint go bhfuil an NLRP3 inflammasome ag teastáil chun caspase-1 a ghníomhachtú ag LL{-37.

7.1.2.Samhail Ainmhithe

Is fiú a lua go bhfuil baint ag NLRP3 le LN i staidéir murine éagsúla. Tá Kahlenberg et al. [81], rinne sé staidéar ar ról caspase-1 in ionduchtú lupus murine. Nochtadh samhlacha lucha de chineál fiáin d’uath-antashubstaintí a bhain le lupus a d’fhorbair pristane agus freagairt ghníomhach ar chineál INF I. Tar éis nochtadh gan bhunús, ní raibh leibhéil ardaithe IL-1 nó IL ag lucha caspase-1 -/- -18, rud a thugann le tuiscint go raibh ról ag caspase-1 i dtras-scríobh na gcítocíní seo. Ina theannta sin, léirigh caspase-1-/- lucha níos lú forbartha ar uath-antasubstaintí agus coimpléisc imdhíonachta a bhaineann le glomerulonephritis, i gcodarsnacht le lucha den chineál fiáin. Tá sé léirithe freisin go bhfuil ról ag P2X7, receptor cainéal ian le geata ATP extracellular, i ngníomhachtú NLRP3 agus i bhforbairt LN. Tháinig laghdú ar choimpléasc NLRP3/ASC/Caspase-1 nuair a úsáideadh antagonist roghnach P2X7 i lucha gorm iontacha Gin MLR/Ipr agus mar sin cuireadh faoi chois IL- . Laghdaigh sé seo déine LN, proteinuria, agus leibhéil nítrigine úiré fola i lucha. Ar an gcaoi chéanna, laghdaíonn cosc ​​P2X7/NLRP3 an cóimheas Th17:Treg, ag laghdú antasubstaintí DNA frith-dhúbailte (frith-dsDNA). Dhearbhaigh lucha NZM2328 a instealladh infhéitheach le cáithníní adenovirus-in iúl interferon-c na torthaí seo [82]. Breathnaíodh léiriú méadaithe P2X7 freisin i bhfíochán duáin othair le SLE [83]. Léiríodh freisin go laghdaítear IL-, IL-6, IL-17, agus IL{{42}, ag antashubstaint neodrúcháin monocle do phróitéin bhosca 1 ard-soghluaisteachta, próitéin núicléach ubiquitin a nascann le DNA. } leibhéil agus caspase-l sna duáin de lucha BXSB. Ina theannta sin, mhaolaigh an tsamhail seo próitéinuria, glomerulonephritis, taiscí casta imdhíonachta duánach, agus frith-dsDNA a scaiptear.

Conair athlastach eile a théann i bhfeidhm ar LN ná NF-kB. Is fachtóir trascríobh é NF-KB a ghlacann páirt i díolúine dúchasach agus oiriúnaitheach [85].I staidéir dhaonna, tá cur síos déanta ar chomhghaol idir gníomhachtú NF-kB agus lagú feidhm histolaíochta agus duánach [86]. Tá Zhao et al. [87] rinne sé staidéar ar cé acu an laghdaigh coisc an dá chosán dul chun cinn LN i lucha MRL/LPR atá seans maith le lupus. Spreag an ról paiteolaíoch duánach a imríonn NF-kB an t-ús seo. Chuir cosc ​​ar NF-kB agus NLRP3 by Bay11-7082 cosc ​​​​ar a bhfoirmiú agus a ngníomhacht, faoi seach, rud a d'eascair feabhas ar damáiste duáin seanbhunaithe i LN. Ina theannta sin, laghdaigh Bayl1-7082 taiscí coimpléisc imdhíonachta duánach agus leibhéil serum frith-dsDNA.

Tá baint ag AIM2 le pataigineas SLE freisin. Mar sin féin, tá sé léirithe go bhfuil a chosc ar dhá thaobh i ndáil le paiteolaíocht LN. Rinne Zhang agus coworkers anailís ar an gcomhghaol idir déine LN agus AIM2 in othair SLE agus lucha lupus. Ardaíodh léiriú AIM2 i PBMCanna ó othair SLE. Ina theannta sin, bhí comhghaol idir AIM2 agus gníomhachtú macraphage agus méadaíodh é i macrophages a tharlódh de bharr DNA apoptotic de bharr limficítí. Laghdaigh an cosc ​​ar AIM2 le siRNA insíothlú macrophages i bhfíochán duánach agus tháinig feabhas ar neifritis [88] Mar sin féin, fuair taighdeoirí eile amach gur ghin an cosc ​​ar AIM2 so-ghabhálacht i leith SLE a fhorbairt. rialaíonn p202 AIM2 go diúltach i roinnt tréithchineálacha luiche, ag méadú INF agus réamhshuíomh do SLE.

7.1.3. Múnla Daonna

Tá cur síos go forleathan ar ról an inflammasome i galair uath-imdhíonachta. Tuairiscíodh staidéir le SNPanna éagsúla a bhaineann le inflammasome in othair le SLE sa litríocht. Pontillo et al.[90] anailís ar 14 SNP i 7 géinte inflammasome, mar shampla NLRP1, NLRP3, NLRC4, AIM2, CARD8, CASP1, agus IL1B. Léirigh an staidéar, don chéad uair, go raibh baint idir SNPanna agus SLE i ndaonra ó dheisceart na Brasaíle. Tugann an NLRP1 rs2670660 SNP, go háirithe nuair a chomhcheanglaítear é leis an leagan NLRP1 rs12150220, riosca méadaithe SLE agus nephritis, airtríteas, agus gríos a fhorbairt. Ní raibh baint ag SNPanna eile a thuairiscítear freisin i galair autoimmune, mar shampla galar celiach [91] agus diaibéiteas [21], le galar SLE ina ndaonra [90]. Ní bhfuair siad freisin aon bhaint le SLE maidir le polymorphisms AIM2 nó IL1B [90]. Ina theannta sin, tá torthaí ó da Cruz et al. fuarthas gnóthachan feidhme sa leagan NLRP3 rs10754558 in othair le LN.

7.2.ANCA glomerulonephritis

Is galar uath-imdhíonachta atá bagrach don bheatha é ANCA a bhaineann le vasculitis (AAV) arb é is sainairíonna é glomerulonephritis trí mheán antasubstainte agus vasculitis necrotizing. Bíonn tionchar ag AAV ar shoithí beaga agus meánmhéide, go háirithe orgáin mar na duáin agus na scamhóga. Is minic a bhaineann glomerulonephritis pauci-imdhíonachta agus necrotizing in othair a bhfuil vasculitis níos forleithne i bhfear os cionn 50 bliain d’aois. De ghnáth baineann vasculitis ANCA le ANCA-myeloperoxidase (MPO), ANCA-proteinase 3(PR3), nó dearfacht séiritíopa diúltach ANCA. Déantar an paiteolaíocht seo a aicmiú i leagan cliniciúil éagsúla mar polyangiitis micreascópach, granulomatosis le polyangiitis (Wegener), agus granulomatosis Eosinophilic le polyangiitis (Churg-Strauss), nó vasculitis teoranta d'fhíochán duánach [93]. Glacann díolúine dúchasach agus oiriúnaitheach araon páirt i bhforbairt AAV, cé go bhfuil na meicníochtaí cruinne fós le soiléiriú.

Tá ról bunúsach ag neodróifilí i bpataiginéis AAV a dhéanann damáiste fíocháin tar éis díghrádaithe de bharr antasubstaintí ANCA. Seachas antasubstaintí, tá baint ag cealla T freisin le pataigineas galair. Cuireann neodróifilí faoi deara cítocíní a earcaíonn níos mó neutrophils agus cealla athlastacha eile. Tá insíothlú cealla T mar chuid de na granulomas freisin. Léiríonn an leas a bhaineann le teiripí cille frith-T rannpháirtíocht na cille seo in AAV. Tá baint ag feinitíopaí Th1 agus Th17 leis an ngéarchéim. Tuairiscíodh méadú ar C5a agus, mar sin, rannpháirtíocht sa chonair chomhlánaithe mhalartach.

7.2.1.Samhail In Vitro

Is idirghabhálaithe tábhachtacha iad comhpháirteanna inflammasome cosúil le cytokines in AAV. Bhí baint ag Il-1 agus Il-18 le pathogenesis AAV, agus mar sin táthar ag súil le himpleachtaí an inflammasome i easghluaiseachta athlasadh an ghalair seo.

Tá ról ag l-18 i gceamattraction neutrophil atá neamhspleách ar priming TNFa [95], contrártha leis an méid a tuairiscíodh i staidéir eile. Hewins et al. le fios, i láthair antashubstaint frith-TNF, nár tháinig laghdú ar tháirgeadh superoxide spreagtha ag ANCA. Thabharfadh sé seo míniú ar mharthanacht damáiste fíocháin i láthair cóireála frith-TNF. Ina theannta sin, léirigh Hewins agus a chomhghleacaithe slonn duánach Il-18 in othair le vasculitis ANCA.

7.2.2.Samhail Ainmhithe

Bunaíonn roinnt staidéar ANCA GN(NCGN) corránach necrotizing i samhlacha ainmhithe [97]. Is próitéáis cistéin é Dipeptidyl peptidase (DPPI) atá freagrach as próitéisí serine neutrophil (NPS) a ghníomhachtú mar cathepsin G (CG), neutrophil elastase (NE), agus PR3. Tá baint ag na heinsímí seo, atá freagrach as athlasadh a mhodhnú, le paiteolaíocht vasculitis ANCA. I múnla turgnamhach frith-MPO spreagtha antasubstainte de NCGN, léiríodh ról cosanta DPPI i ngalar duáin le laghdú áitiúil ar chitocíní athlastacha, go háirithe IL-1 [98]. Go deimhin, tá ingearchló agus próiseáil Il-1 de réir PR3 agus NE nasctha [99]. Léirigh an grúpa Scheiber et al.[98]go bhfuil PR3 gníomhach nó PR3/NE gníomhach ina chúis le méadú ar chitocíní agus antasubstaintí frith-MPO, rud a ghineann NCGN. Tháirg siad lucha NE-/PR3-a bhí cosanta ó NCGN. Léirigh sé seo ról an NSP i nephropathy ANCA. Ina theannta sin, thug siad faoi deara go ndéanann cóireáil le anakinra, antagonist receptor IL{3, an easghluaiseachta athlastach a íosrialáil agus a chosaint i gcoinne NCGN.

Tá baint ag conair dhifriúil eile a spreagann táirgeadh Il-1 agus is cúis le NCGN le fagaicítí NADPH oxidase (Phox). Is heterodimer próitéin heme é Phox ó pg91phox agus p22phox atá freagrach as damáiste fíocháin a tháirgeann ROS a ghiniúint [100]. Mar sin féin, míníonn roinnt staidéir go bhfuil baint ag ROS freisin le briseadh athlasadh [101]. Staidéar eile ón ngrúpa Gearmánach Schreiber et al. [100] fuair sé amach ról Phoxin maidir leis an inflammasome a theorannú trí a chomhpháirteanna amhail caspase-1 agus mar sin IL-1 a íosrialáil. Chruthaigh na húdair sin samhail frith-MPO a bhí trí mheán antasubstainte. Léirigh lucha trasphlandaithe le smior cnámh gp91phox-easnamhach nó p47phox-easnamhach rannpháirtíocht histological níos mó le níos mó athlasadh agus necróis, i gcomparáid le lucha le smior de chineál fiáin. Ina theannta sin, ghin siad pg91phox/caspase-1-lucha trasphlandúcháin smeara easnamhacha. Sa chás seo, d'fheabhsaigh lucha a raibh easnamh dúbailte NCGN orthu i gcomparáid le lucha nach raibh ach easnamh pg91phox acu. Tugann na torthaí seo hipitéis go gcuireann Phox teorainn le gníomhaíocht caspase-1 agus mar sin ról an inflammasome.

7.2.3.Samhail Dhaonna

Fuarthas leibhéil serum ardaithe de easghluaiseachta na gcomhpháirteanna athlastacha freisin in othair le vasculitis ANCA. Chonacthas leibhéil IL-18 in othair le vasculitis ANCA beag beann ar luachanna MPO nó PR3. Glacadh leis go ginearálta go gcaithfeadh damáiste interstitial duánach a bheith bainteach le damáiste glomerular, ach tá tuairiscí cásanna ann maidir le hothair le vasculitis ANCA nach bhfuil ach díobháil interstitial [103,104]. Tá Tashiro et al. níor léiríodh aon chomhghaol idir damáiste glomerular agus damáiste interstitial i bithóipsí ó othair le vasculitis ANCA. Thug siad léargas ar chomhghaolú na leibhéil IL-1 le déine an damáiste tubulointerstitial. Ina theannta sin, léirigh macrophages insíothlaithe staining dearfach do NLRP3 ag an tubulointerstitium gan an dearfacht seo a bhrath sa glomerulus. A mhalairt ar fad, tá Hewins et al. [95] a d’aimsigh IL-18 uasrialaithe i mbithóipí duánach, thuairiscigh go bhfuarthas dearfacht sa glomerulus i podocytes agus san tubulointerstitium IL-18-dearfach breathnaíodh insíothlú macrophages, myofibroblasts, agus epithelial feadánacha. cealla.

Tá gníomhachtú gabhdóirí cosúil le NOD in othair le céim ghníomhach vasculitis ANCA ó Wang et al. [106]. Bhí meándlúis optúla NOD2, NLRP3, agus NLRC5, sa glomerulus agus sa tubulointerstitium, i bhfad níos airde in othair le vasculitis ANCA ná i rialuithe sláintiúla, in othair le galar athraithe íosta, agus in othair le cineál IV LN. Cuireadh NLRanna in iúl go príomha i podocytes agus i monaicítí agus macrophages insíothlaithe ach ar éigean a cuireadh in iúl i glomeruli, torthaí cosúil leo siúd de Tashiro et al. Bhí comhghaol idir an abairt NOD2 agus NLRC5 agus rannpháirtíocht clinicopathological, cé nach raibh NLRP3 [106]. Murab ionann agus na taighdeoirí seo, rinne Tashiro agus comhghleacaithe NLRP3 a chomhghaolú le déine damáiste duáin.

7.3.IgA Nephropathy

Is é nephropathy IgA (IgAN) an phríomhchúis le cliseadh duánach de bharr glomerulonephritis ar fud an domhain. Tá baint ag comhpháirteanna na díolúine dúchasach leis an nephropathy seo freisin. Meastar gurb é sil-leagan comhiomláin IgA nó coimpléisc imdhíonachta IgA agus gníomhachtú cealla T ina dhiaidh sin is cúis le hathlasadh príomhchúis an ghalair. Is é an fo-aicme lgA atá i dtaisce sa glomerulus ná an IgA1, a bhfuil ról lárnach aige i bpaitifiseolaíocht an ghalair. Is éard is iomadú cille mesangial ann ná an gnáth-aimsiú histolaíochta ar IgAN. Déantar iomadú cealla mesangial faoi ghníomh IL-1, i measc cítocíní eile. Tugann ranníocaíocht na cítocíní a bhaineann leis an easghluaiseachta inflammasome le fios go bhfuil ról ag an gcomhpháirt athlastach seo in IgAN.

Tá baint ag an gcosán comhlántach malartach agus na cosáin lectin le forbairt an ghalair freisin ós rud é go n-aimsítear C3, C4, C4d, properdin, C5b-C9, agus lectin atá ceangailteach le mannose i bithóipse duánach.

7.3.1.Samhail Ainmhithe

Léirigh taighdeoirí slonn IL-1 i bhfíochán duán a bhfuil tionchar ag IgAN [110,111] air. Chen et al., ag baint úsáide as samhail ainmhíoch de IgAN le lucha DDY fuarthas amach go raibh laghdú ar iomadú mesangial i lucha cóireáilte le antagonist gabhdóra IL-1 (IL-1ra). Thug na torthaí seo le fios go bhfuil IL-1 cláraithe i bhforbairt IgAN, rud a léiríonn go bhféadfadh ról a bheith ag an easghluaiseachta inflammacha in IgAN.

7.3.2.Samhail Dhaonna/In ​​Vitro

Tá ról NLRP3 i LGN fós le fáil amach. Chuir foireann Cheanada Chun et al. Ba é an chéad duine a rinne meastóireacht in vivo agus in vitro ar léiriú NLRP3 i nduán othar le IgAN agus dul chun cinn an ghalair. Fuair ​​​​siad amach go raibh NLRP3 in iúl go príomha sna feadáin gan aon staining sa glomerulus gnáth. Mar sin féin, in othair le IgAN, braitheadh ​​​​léiriú NLRP3 sa glomerulus, cé go raibh sé níos mó méadaithe sna tubules. I mbithóipí duán daonna agus i gcealla daonna pasáiste íseal araon, bhunaigh siad laghdú ar NLRP3 le linn damáiste feadánach. Chomh maith leis sin thacaigh na torthaí imdhíonta agus an slonn mRNA NLRP3 le láithreacht NLRP3 agus a chaillteanas ina dhiaidh sin tar éis gortú duánach. Tugann na fionnachtana seo le tuiscint go bhféadfadh NLRP3 a bheith ina bhithmharcóir ar shláine feadánacha. Ina theannta sin, imríonn NLRP3 a ról sna céimeanna luatha de ghalar duáin a bheith gafa le galar duáin ainsealach. Mar gheall ar theorainneacha staidéir, áfach, ní raibh na taighdeoirí in ann tuairisc a thabhairt ar ról feidhme an inflammasome.

Bhí taighdeoirí eile in ann léargas a fháil ar ról NLRP3 i phaitifiseolaíocht coimpléisc imdhíonachta lgAN.IgA agus spreag gníomhachtú an NLRP3 inflammasome i macrophages. Spreag sé seo, ina dhiaidh sin, táirgeadh ROS ag na mitochondria. Rinne siad samhail luiche le IgAN knockout do NLRP3. Chuir lucha buaite bac ar ghiniúint coimpléisc imdhíonachta IgA. Rinneadh cur síos ar athghabháil i bhfeidhm duánach i leagan NLRP3 agus i seachadadh spriocdhírithe duáin de shRNA de NLRP3. Ar deireadh, soiléiríonn na taighdeoirí nach féidir leo ról na n-athlastaim eile i lgAN a eisiamh agus go bhféadfadh úsáid shNLRP3 a bheith ina chóireáil chun an galar a fheabhsú nó a chosc.

7.4. Glomerulonephritis membrane Íoslaigh Frith-Glomerular

Is éard atá i membrane íoslach frith-glomerular (frith-GBM) ná galar uath-imdhíonachta neamhchoitianta a théann i bhfeidhm ar shoithí beaga na duáin agus na scamhóga. Forbraíonn othair antasubstaintí i gcoinne an fhearainn neamhcholáisteach den 3 slabhra de chineál IV collagen atá i láthair i membrane basal na n-orgán sin[115]. Cé go bhfuil ról lárnach ag díolúine humoral, tá rannpháirtíocht na díolúine ceallacha tuairiscithe freisin. Mar sin, bhí baint soiléir ag fo-aicmí lgG1 agus IgG3 le déine an ghalair. Is féidir le sil-leagan antasubstaintí i soithí duáin athlasadh a thionscnamh trí chomhlánú agus an receptor Fc a ghníomhachtú. Ar an láimh eile, tá an méadú ar chealla CD4 móide T comhghaolmhar le déine an ghalair. CD4 forimeallach móide dul chun cinn i láthair c3 (IV) NC1.Ina theannta sin, i samhlacha ainmhithe, tá sé léirithe go bhfuil CD4 móide mar spreagadh d'fhorbairt antasubstaintí frith-GBM.

Múnla Ainmhithe

Léiríodh go bhfuil ról pathfiseolaíoch ag na mórchítocíní a dhíorthaítear ón easghluaiseachta inflammasome, IL-1, agus IL-18 in othair a bhfuil galar frith-GBM orthu. I múnla luiche d’fhrith-GBM, Il-1 -/- agus IL1 gabhdóir cineál 1(IL-1R)-/- lucha, ról na n-isfhoirmeacha IL-1, IL{{ 12}} agus IL-1 , i GN frith-GMB. IL-1ß léirigh lucha níos lú forbartha ar fhoirmíochtaí corrán, agus earcú macrafagaí agus cealla T, agus ba chosúil go raibh ról ag IL-1R1 -/- lucha sa bhfreagairt imdhíonachta ó tharla siad. bhí níos lú antasubstaintí i serum. Ina theannta sin, léirigh samhlacha ainmhithe eile ról pro-inflammatory IL-18 in athlasadh duánach.

Is dócha go bhfuil insíothlú glomerular ag macrophages ar cheann de na príomhfhoinsí de tháirgeadh cítocín IL-1. Tá anailís déanta ag go leor staidéar ar ról ceimeattractórach an chitocín seo agus tá cóireáil curtha i bhfeidhm acu le antagonists IL-1ra i múnla francach le frith-GBM. Tá an grúpa Lan et al. agus Tang et al. léirigh sé, trí úsáid a bhaint as IL-1ra, go raibh laghdú ar insíothlú macrophages glomerular agus feabhas ar phróitéinuria. Lann et al. léirigh freisin go raibh stop ag dul in olcas ar fheidhm duánach agus chuir sé cosc ​​ar dhul chun cinn histeolaíoch ar nós coráin glomerular a fhoirmiú. Tá Tang et al. fuair slonn laghdaithe ICAM-1 tar éis cóireála le IL-1ra, a bhain freisin le laghdú ar insíothlú cealla agus monaicítí polymorphonuclear (PMN).

Mar sin féin, tar éis na torthaí a fuair Timoshenko et al. [117] maidir le ranníocaíocht IL-1 i neifritis i frith-GBM, chinn údair eile, ag baint úsáide as samhail murine, nach bhfuil ach cealla dendritic a chónaíonn go príomha sa tubulointerstitium express pro-IL-1 agus mar sin. gníomhachtaíonn siad NLRP3 agus caspase-1 ag rúnú IL aibí-1. Léirigh siad nach gcuireann an ais inflammasome le hathlasadh glomerular ós rud é nach bhféadfadh cealla glomerular IL-1 a tháirgeadh le linn athlasadh steiriúil.

8. Nótaí Deiridh

Mar atá mionsonraithe go cuimsitheach, léirigh go leor staidéir ról an inflammasome i glomerulonephritis. Mar sin féin, tá gá le léargais bhreise ar an bhfócas taighde ar mheicníocht phatafiseolaíoch ar ghalair athlastacha agus uath-imdhíonacha.

Ar an láimh eile, spreagann rannpháirtíocht an inflammasome i díolúine an gá atá le hairm theiripeacha nua atá dírithe ar a mhodhnú. Le déanaí, tá antagonists de IL{0}}ra ceadaithe cheana féin chun cóireáil a dhéanamh ar ghalair neamh-duánach mar airtríteas réamatóideach, CAPS, fiabhras teaghlaigh na Meánmhara, agus Still's a disease. Ina theannta sin, faoi láthair, tá forbairt ar chóireáil galair uath-imdhíonachta in othair nach bhfuil freagrúil nó le himeacht ama atá teasfhulangach do chóireáil le hantagonists TNF agus/nó antagonists comh-spreagtha T-chealla a bhfuil antagonist IL-18 acu. Ós rud é gur éirigh leis an imshuí IL-1 nó IL-18 antagonist i múnlaí neamhdhaonna de ghalair duánach ag modhnú gníomhachtú inflammach. B'fhéidir go bhfuilimid réidh na spriocanna seo a thabhairt isteach sna clinicí néareolaíocha. Mar sin féin, ní leor imshuí cítocín amháin chun gníomhachtú an inflammasome a íosrialáil, agus ansin d'fhéadfaí polytherapy a mheas. Go bhfios dúinn, cé go bhfuil trialacha cliniciúla forbartha faoi ghalair uath-imdhíonachta agus athlastacha, níl aon trialacha cliniciúla leanúnacha ann a bhaineann le glomerulonephritis agus inflammasomes. Dá bhrí sin, d’fhéadfadh go mbeadh iarrachtaí breise san iniúchadh ar conas a théann cóireálacha i bhfeidhm ar ghníomhaíocht na haise athlastacha a bheith ina teiripe dóchasach.