Carboxylesterases Idirghníomhartha Luibh-Drugaí: Athbhreithniú Córasach

Le haghaidh tuilleadh eolais:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 An Institiúid um Thaighde Idirdhisciplíneach um Leigheas Comhtháiteach, Ollscoil Shanghai um Leigheas Sínis Traidisiúnta, Shanghai, An tSín.

2 Scoil na heolaíochta leighis bunúsacha, Shanghai Ollscoil Leighis Sínis Traidisiúnta, Shanghai, An tSín.

Buaicphointí

Thug an t-athbhreithniú seo achoimre ar an dul chun cinn a rinneadh le déanaí maidir le hidirghníomhaíochtaí luibh-drugaí idirghabhálaithe carbocsaileistireasa daonna (HDIanna). Tá achoimre mhaith déanta ar na príomhróil atá ag hCEanna i meitibileacht drugaí, na hacmhainneachtaí coisctheacha, agus an mheicníocht choiscthe d’eastóscadh luibhe agus comhdhéanamh luibhe éagsúla i gcoinne hCEanna. Ina theannta sin, cuireann na húdair béim ar na dúshláin agus na peirspictíochtaí a bheidh ann amach anseo sa réimse seo. Beidh an fhaisnéis agus an t-eolas go léir a chuirtear i láthair anseo an-chabhrach do na cógaseolaithe chun tuiscint níos doimhne a fháil ar na hidirghníomhaíochtaí idir comhábhair luibhe agus hCEanna, agus freisin do chliniceoirí cliniciúla chun úsáid réasúnach a bhaint as cógais luibhe chun tocsaineacht drugaí a bhaineann le hCEanna a mhaolú nó chun tarlú hCEanna atá ábhartha go cliniciúil a sheachaint. -mediated HDIs.

Is cineál leigheas Herba é Cistanche agus tá go leor feidhmeanna aige

Teibí

Glacann eistearas páirt i meitibileacht ~ 10 faoin gcéad de na drugaí cliniciúla a bhfuil bannaí eistir nó aimíde iontu, ach níl athbhreithniú domhain déanta ar idirghníomhaíochtaí idirghabhála drugaí/luibh-dhrugaí (DDIs nó HDIs), Carboxylesterases(CEs), an ceann is mó. Tá ról lárnach ag eistearas flúirseacha a chuirtear in iúl in orgán meitibileach na mamaigh, i hidrealú éagsúlacht eistir inghineacha agus seineaibitheacha, I gcorp an duine, tá dhá charbocsaileistireas is mó lena n-áirítear hCE1 agus hCF2 aitheanta agus staidéar forleathan le deich mbliana anuas. Fuarthas an dá einsím seo le gníomhaíocht hidrolytic i dtreo éagsúlacht eistir ingenous agus drugaí ina bhfuil eistir. Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí go bhféadfadh cosc ​​láidir ar hCEanna hidrealú fhoshraitheanna CE a mhoilliú. a d'fhéadfadh cur isteach ar a n-airíonna cógaschinéiteacha agus dá bhrí sin spreagtar DDLanna nó HDls féideartha. Le deich mbliana anuas, fuarthas go leor eastóscáin luibhe agus comhábhair luibhe a bhfuil éifeachtaí coisctheacha láidre acu i gcoinne CEanna, agus tharraing a rioscaí féideartha ar idirghníomhaíochtaí luibh-drugaí (HDls) go leor aird freisin. Dhírigh an t-athbhreithniú seo ar dhul chun cinn a rinneadh le déanaí in idirghníomhaíochtaí luibh-drugaí trí mheán hCEanna. Tá achoimre mhaith déanta ar róil hCEanna i meitibileacht drugaí, ar na hacmhainní coisctheacha, agus ar mheicníocht choiscthe éagsúlacht eastóscáin luibhe agus comhdhéanamh luibhe i gcoinne hCEanna. Ina theannta sin, cuireann na húdair béim ar na dúshláin agus ar na peirspictíochtaí amach anseo sa réimse seo, Beidh an fhaisnéis agus an t-eolas go léir a chuirtear i láthair san athbhreithniú seo an-chabhrach do na cógaseolaithe chun tuiscint níos doimhne a fháil ar na hidirghníomhaíochtaí meitibileach idir comhábhair luibhe agus hCEanna, chomh maith le do chliniceoirí cliniciúla chun. úsáid réasúnachluibhecógaischun tocsaineacht drugaí a bhaineann le hCEanna a mhaolú nó chun tarlúintí HDIs trí mheán hCEanna atá ábhartha go cliniciúil a sheachaint.

Eochairfhocail: Carboxylesterases daonna(CEs), hCE1. hCE2, idirghníomhaíochtaí luibh-drugaí. Coscairí nádúrtha

Cúlra

Tá ról lárnach ag einsímí meitibileacha drugaí (DMEanna) in imréiteach meitibileach drugaí nó comhdhúile seineabiótacha eile trí mhóilíní lipophilacha a thiontú go meitibilítí intuaslagtha in uisce níos mó, ar féidir iad a eisfhearadh go héasca tríd anduánnó imréiteach biliary. D’fhéadfadh go gcuirfeadh cosc ​​nó ionduchtú DMEanna isteach ar airíonna cógaschinéiteacha na ndrugaí teiripeacha agus dá bhrí sin spreagfadh sé idirghníomhaíochtaí drugaí/luibh-dhrugaí atá ábhartha go cliniciúil (DDIs nó HDIs)[1-4]. Tá treoirlínte eisithe ag na gníomhaireachtaí rialála, amhail Riarachán Bia agus Drugaí na SA (FDA) agus an Ghníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA), don tionscal maidir le measúnú a dhéanamh ar acmhainneacht coiscthe drugaí atá á bhforbairt ar na príomh-DMEanna daonna sula gceadaítear iad [5, 6]. Tá meitibileacht drugaí roinnte ina imoibrithe céim I agus céim II. In imoibrithe chéim I, tugtar isteach grúpaí polacha do na móilíní trí ocsaídiú, laghdú agus hidrealú. I bhfrithghníomhartha chéim II, téann meitibilítí chéim I nó na comhdhúile tuismitheora iad féin faoi imoibrithe comhchuingeacha le gnéithe hidreafaileacha lena n-áirítear aigéad glucuronic, sulfáit, glutathione, nó aimínaigéid. I measc na DMEanna go léir atá ar eolas a bhfuil baint acu le frithghníomhartha céim I, tá ról ríthábhachtach ag einsímí cytochrome P450 (CYPanna) i meitibileacht drugaí, agus eistearas ina dhiaidh sin, rud a chuir le meitibileacht ~ 10 faoin gcéad de na drugaí cliniciúla a bhfuil bannaí eistir nó aimíde iontu. Le deich mbliana anuas, rinneadh achoimre mhaith i roinnt athbhreithnithe ar na CYPanna a rinne idirghabháil ar DDIanna nó ar HDIs, ach ní dhearnadh athbhreithniú domhain ar idirghníomhaíochtaí drugaí/luibh-idirghabhála eistir [5].

Baineann eistiréas leis an teaghlach einsím serine hydrolase, a roinneann meicníocht chaomhnaithe chatalaíoch a liostáil príomh-núicléifile serine laistigh de triad catalaíoch. Mar a thugann a n-ainm le tuiscint, catalaíonn eistearas hidrealú comhdhúile iomadúla le bannaí eistir / aimíde isteach san alcól comhfhreagrach agus aigéad carbocsaileach agus mar sin imríonn siad róil ríthábhachtacha i raon leathan próisis fiseolaíocha agus paiteolaíocha, amhail meitibileacht xenobiotic, hoiméastáis lipid, ailse, diaibéiteas. agus murtall [7,8]. I mamaigh, is iad carboxylesterases(CEs) na heistearais is flúirsí san orgán meitibileach (amhail an ae, an stéig agus na duáin), a bhfuil ról lárnach acu i hidrealú éagsúlacht eistir ingenous agus xenobiotic agus a ndearnadh staidéar forleathan orthu thar an. deich mbliana anuas [9]. I gcorp an duine, is dhá phríomh-idirghabhálaí iad carboxylesterase daonna 1 (hCE1) agus carboxylesterase daonna 2 (hCE2) atá freagrach as meitibileacht hidrealaíoch xenóbiotics eistir éagsúla lena n-áirítear drugaí eistir (cosúil le oseltamivir, clopidogrel, irinotecan, agus capecitabine) agus tocsainí comhshaoil. amhail pireatroids)[9, 10]. Roinneann CE1 Daonna agus CE2 daonna 47 faoin gcéad céannacht seicheamh aimínaigéad, ach léiríonn an dá einsím dáileadh agus sainiúlacht an tsubstráit thar a bheith difriúil. Go ginearálta, cuirtear hCE1 in iúl go flúirseach sna heipiticítí agus adipocytes daonna, le méideanna níos lú saduán, monaicítí,scamhóg, stéig, testis, croí, agus macrophages. I gcodarsnacht leis sin. Cuirtear hCE2 in iúl go príomha sa stéig bheag agus sa colon agus tá sé inbhraite freisin sna duáin, san ae, sa chroí, san inchinn, agus sna magairlí. Léiríonn CEL Daonna agus CE2 sainiúlachtaí foshraitheanna ar leith freisin. Go ginearálta, is fearr le hCEl na foshraitheanna eistir a hidrealú le grúpa alcóil beag agus grúpa acyl mór, toirtiúil, mar shampla enalapril, oseltamivir, imidapril, clopidogrel, meperidine, D-luciferin meitile eistear, agus na drugaí mídhleathacha hearóin agus cóicín [9] . I gcodarsnacht leis sin, is fearr le CE2 eistir a hidrealú le grúpa alcóil sách mór agus grúpa beag acyl, mar shampla irinotecan, prasugrel, capecitabine, flutamide, agus fluorescein diacetate [8].

D’fhéadfadh bac ar hCEanna moill a chur ar hidrealú drugaí foshraitheanna hCEanna in vivo, agus a n-éifeachtaí cógaseolaíochta agus tocsaineolaíocha a mhodhnú dá réir. Mar shampla, clopidogrel, ceann de na hoibreáin fhrithphláitíní is minice a fhorordaítear, ar féidir a bhformhór a hidrealú go tapa go meitibilít neamhghníomhach trí hCE1 hepatic, agus ní féidir ach cuid bheag díobh a ghníomhachtú ag CYPanna chun 2-oxo- a fhoirmiú. clopidogrel, agus ina dhiaidh sin tiontú go meitibilít gníomhach [11-14]. D’fhéadfadh comhriarachán le coscairí hCE1 bac a chur go páirteach ar chonair hidrealaíoch clopidogrel, agus ardófar rátaí foirmithe an mheitibilíte ghníomhaigh trí bhithghníomhaíocht trí mheán CYP, rud a d’fhéadfadh an nochtadh do mheitibilít ghníomhach clopidogrel a mhéadú agus a éifeachtaí frithphláitíní a fheabhsú. Ina theannta sin, d'fhéadfadh irinotecan, druga substráit hCE2, buinneach throm-mhoillithe a spreagadh mar gheall ar rótháirgeadh SN-38 (meitibilít hidrealaíoch irinotecan) sa stéig bheag, d'fhéadfadh comhriarachán le coscairí hCE2 láidre CPT a mhaolú }} buinneach atá bagrach don bheatha ghaolmhar in othair agus dá bhrí sin feabhsaítear cáilíocht beatha an othair [15-18]. Agus an sprioc seo á chur san áireamh, forbraíodh go leor coscairí hCE2 chun tocsaineacht a tharchuirtear le hirinotecan a mhaolú nó chun leathshaol drugaí foshraitheanna hCE2 a fhadú.

Spreag na príomhróil atá ag CEanna i sláinte an duine agus i meitibileacht seineibítach araon suim mhór i bhfionnachtain coscairí CEanna chun meitibileacht inghineach a mhodhnú nó chun torthaí othar a riartar drugaí eistir a fheabhsú, chomh maith le rioscaí féideartha DDIanna nó HDIs a sheachaint. Le deich mbliana anuas, forbraíodh painéal d’fhoshraitheanna taiscéalaithe optúla a bhaineann go sonrach le isoform, a d’éascaigh go láidir scagadh agus tréithriú modhnóirí CEs agus na himscrúduithe ar DDIanna nó HDIs [19-22] a bhaineann le hCEanna [19-22]. Le cabhair ó na foshraitheanna taiscéalaithe optúla nuafhorbartha seo, rinneadh imscrúdú maith ar éifeachtaí coisctheacha sleachta luibhe agus a gcomhábhair ar hCEanna [9]. Ós rud é go n-úsáidtear cógais luibhe go forleathan i dtíortha na hÁise chun galair éagsúla a chóireáil i gclinicí, is gá imscrúdú a dhéanamh ar idirghníomhaíochtaí meitibileach comhdhéanta luibhe le hCEanna roimh úsáid teaglaim de chógais luibhe agus de dhrugaí cliniciúla. D’fhonn feabhas a chur ar eolas an léitheora ar na HDIs a bhaineann le hCEanna, tá achoimre mhaith déanta ar róil HCEanna i ndiúscairt drugaí, ar éifeachtaí coisctheacha leigheasanna luibhe, ar fhéidearthachtaí coiscthe, agus ar mheicníocht gníomhaíochta comhdhéanaimh luibhe in aghaidh hCEanna. léirmheas. Beidh an fhaisnéis agus an t-eolas ar fad a chuirtear i láthair san athbhreithniú seo an-chabhrach chun tuiscint dhomhain a fháil ar na hidirghníomhaíochtaí idir comhábhair luibhe agus hCEanna, agus chun cliniceoirí cliniciúla a úsáid go réasúnach chun úsáid réasúnach a bhaint as cógais luibhe chun tocsaineacht drugaí a bhaineann le hCEanna a mhaolú nó chun tarlú atá ábhartha go cliniciúil a sheachaint. HDIs trí mheán hCEanna.

CEs daonna drugaí tsubstráit

Is príomh-einsímí iad CEanna daonna ón sár-theaghlach hidrealase serine, a chatalaíonn go héifeachtach hidrealú táirgí éagsúla cógaisíochta a bhfuil eistear/aimíd iontu [23-25]. Aithnítear go forleathan gur féidir le feidhm hCEanna tionchar a imirt ar dhrugaímeitibileachtagus torthaí cliniciúla. San athbhreithniú seo, tugaimid breac-chuntas ar na drugaí tsubstráit atá ar eolas de hCE1 agus hCE2 agus cuirimid béim ar ábharthacht feidhmeanna hCEs le cógas-teiripe comhaimseartha [26, 27].

Mar cheann de na heinsímí meitibileachta drugaí céim I is tábhachtaí, tá baint ag hCE1 le díthocsaineacht tocsain agus meitibileacht drugaí (Tábla 1). Ar lámh amháin, déanann hCE1 idirghabháil ar ghníomhachtú meitibileach go leor táirgí (cosúil le temocapril, oseltamivir, sacubitril, etc. )[27. Ar an láimh eile, cuireann hCE1 chun cinn díghníomhú meitibileach agus imréiteach roinnt drugaí eistearaithe (cosúil le clopidogrel, meitilphenidate, agus cóicín, etc.). Thuairiscigh staidéar le déanaí go bhfuil rang nua de frith-ailse geallta

comhdhúile fosfa-neamhsteroidal,frith-athlastachdrugaí (fosfar-NSAIDs), díghníomhaithe freisin ag coscairí hCEl agus hCEl feabhsóidh éifeachtúlacht na fosfa-NSAIDs in vitro agus in vivo araon. Maidir le hCE2, tuairiscíodh go bhfuil sé freagrach as gníomhachtú roinnt táirgí frith-meall, mar shampla, CPT-11 agus LY2334737(Tábla 1)[28]. I ndáiríre, tuairiscíodh go leor fachtóirí lena n-áirítear drugaí, fachtóirí géiniteacha, agus stádas galair, is féidir a bheith ina chúis le difríochtaí aonair agus fíocháin i léiriú agus feidhm hCE1 agus hCE2 araon, agus tionchar breise a imirt ar thorthaí cliniciúla drugaí tsubstráit hCEs [29].

Bhí an fachtóir géiniteach ar cheann de na fachtóirí a ndearnadh staidéar forleathan orthu a dhéanann difear do thorthaí cliniciúla drugaí tsubstráit CEs [44, 45]. Le deich mbliana anuas, tá líon mór polymorphisms aon-núicléitíde (SNPanna) tuairiscithe i mbunachar sonraí SNP NCBI. Go háirithe, léirigh minicíochtaí ailléil agus haplotype na SNPanna aitheanta difríochtaí suntasacha i measc grúpaí eitneacha éagsúla. Mar shampla, ba dhá SNP fheidhmiúla thábhachtacha iad na leaganacha D260fs agus G143E i ndaonraí na gCaucasian, agus níor aimsíodh an dá polymorphism ghéiniteach CES1 seo i ndaonra na Cóiré. Go dtí seo, tuairiscíodh go leor leaganacha géiniteacha feidhmiúla de CES1 agus CES2, a d'fhéadfadh a bheith bainteach leis an difríocht aonair sna freagraí ar chógasteiripe comhaimseartha [10,46-49]. Is táirge é clopidogrel a úsáidtear go forleathan chun comhiomlánú pláitíní a chosc. Tar éis riarachán béil, is féidir níos mó ná 85 faoin gcéad de clopidogrel a hidrealú go tapa chuig a aigéad carbocsaileach (meitibilít neamhghníomhach) le hCE1.Zhu et al. Tuairiscíodh gur laghdaigh na leaganacha CES1 G143E agus D260fs an ghníomhaíocht hCE1, rud a chuir isteach ar mheitibileacht clopidogrel [46][10]. Is gníomhaire antiplatelet é aspirin a úsáidtear go minic chun imeachtaí cerebrovascular agus cardashoithíoch a chosc. Is druga foshraithe CEs é aspirin freisin a hidrealaítear go príomha ag CE2 gastrointestinal chun a mheitibilít hidrealaíoch gníomhach a fhoirmiú. Tá Tang et al. thuairiscigh gur laghdaigh an leagan CES2 A139T gníomhaíocht CES2 daonna agus dá bhrí sin laghdaigh hidrealú aspirin [46]. Tuairiscíodh freisin go bhfuil baint idir SNPanna sa ghéine daonna CES2 agus hidrealú CPT-11 [48,50]. I measc oibrithe deonacha Seapánacha, bhain na leaganacha CES2 rs72547531 agus rs72547532 le laghdú ar ghníomhaíocht CE2 daonna agus laghdú ar ghníomhaíocht hidrealú CPT-11 in vivo. [48] ​​Ina theannta sin, féadfaidh stádas galair difear a dhéanamh freisin ar léiriú nó ar fheidhm CEanna agus ar fhreagairt drugaí. Bhailigh agus rinne Xu et al anailís ar 18 gcineál siadaí, fuarthas amach nár léirigh 2 chineál (meall gallbladder agus liomfóma) hCE2, léirigh 5 chineál hCE2 lag, agus léirigh 11 chineál leibhéil hCE2 measartha go hard. Ina theannta sin, bhí próitéin CE2 an-athraitheach i measc samplaí ae, le raon fillte 15-sa chitosól agus 3-raon fillte i gcodáin micreasóim. Níos tábhachtaí fós. Rinneadh comhghaolú suntasach ar léiriú próitéine microsomal hCE2 ae le gníomhachtú irinotecan go SN-38 [51]. Is táirge ó bhéal é LY2334737 den oibreán frith-ailse atá éifeachtach go cliniciúil, gemcitabine. Déantar hidrealú LY2334737 go gemcitabine a idirghabháil ag hCE2. Léirigh staidéar le déanaí go dtugann an slonn ceallach hCE2 íogaireacht táirgí [43]. Ós rud é go n-imríonn an dá einsím seo róil ríthábhachtacha i hidrealú éagsúlacht eistir ingenous agus drugaí a bhfuil eistir iontu, féadfaidh an cosc ​​láidir ar CEanna daonna hidrealú fhoshraitheanna CEanna a mhoilliú, rud a d'fhéadfadh tionchar a bheith aige ar a n-airíonna cógaschinéiteacha agus mar sin spreagfadh sé drugaí / luibh ionchasacha. -idirghníomhaíochtaí drugaí.

Idirghníomhartha luibh-drugaí a rinne CES

Mar aicme thábhachtach amháin d’einsímí meitibileachta drugaí chéim I, tá ról lárnach ag hCEanna i ndíthocsaineacht tocsain agus i meitibileacht drugaí. Ós rud é gur tuairiscíodh go bhfuil tionchar ag gníomhaíocht catalaíoch CEanna ar éifeachtúlacht agus ar thorthaí cliniciúla na ndrugaí eistearaithe iomadúla, d'fhéadfadh idirghníomhaíochtaí luibh-drugaí a bheith mar thoradh ar chosc láidir ar na hCEanna ag comhábhair luibhe. Mar sin, déantar achoimre agus plé sa chuid seo a leanas ar na sleachta luibhe nó na luibhe tuairiscithe a léiríonn cosc ​​láidir i dtreo CEanna.

Sleachta luibhe le gníomhaíocht choiscthe CEs

Rinne roinnt staidéar imscrúdú ar éifeachtaí coisctheacha sleachta luibhe ar ghníomhaíocht hCEanna. Tá na heastóscáin luibhe a thaispeánann éifeachtaí coisctheacha ar hCEanna liostaithe i dTábla 2. Is luibh Síneach inite é White Mulberry Root-coirt (WMR) a úsáidtear chun athlasadh, neifritis agus asma a chóireáil. Léirigh an sliocht eatánólach ó WMR éifeachtaí coisctheacha láidre i gcoinne hCE2 agus luach IC50 30.32 ug/mL【52】. Léirigh an t-amhshliocht de Fructus Psoraleae (FP) freisin éifeacht coisctheach suntasach i dtreo hidrealú FD trí mheán hCE, agus d’fhéadfaí gníomhaíocht chatalaíoch hCE2 a chosc go hiomlán ag tiúchan 12 ug/mL agus sliocht eatánóil FP. léirigh éifeachtaí coisctheacha measartha lag i dtreo hCEI ag an dáileog chéanna. Na héifeachtaí coisctheacha ar hCE2 ag sleachta éagsúla Salvia miltiorrhiza ("Danshen") ullmhaithe ag baint úsáide as uisce te, aicéatón, nó eatánól 56 faoin gcéad. Mar a achoimrítear i dTábla 2, léirigh sleachta tuaslagóirí orgánacha de fhréamhacha "Danshen" an coisctheach is láidre i dtreo hCE2 leis an luach IC50 arna chinneadh chomh híseal le 160 ng / ml [53], rud a thugann le tuiscint go bhfuil coscóirí potent hCE2 i láthair laistigh den aicéatón nó eatánólach"Danshen. root" sleachta. Is fiú a thabhairt faoi deara go bhfuil an sliocht aicéatón de "Fréamh Danshen", táimid in ann íogaireacht na gcealla U373G a léiríonn hCE2 go irinotecan a laghdú, rud a thugann le tuiscint go bhfuil na coscairí hCE2 ó "fréamh Danshen" tréscaoilteach cille agus go bhféadfaidh siad SN{{ a mhodhnú 22 }} táirgeadh in vivo. Fuair ​​​​staidéar eile amach go bhféadfadh wort Naomh Eoin, cohosh dubh, agus sliocht fréimhe sinséir bac a chur ar bhith-athrú ar irinotecan trí mheán CE. Mar a léirítear i dTábla 2, tá anchosccumasrangaithe de na sleachta luibhe seo mar cohosh dubh > Sinséar > St John's wort [54]. Ina theannta sin, tá Li et al tar éis éifeachtaí coisctheacha 100 eastóscán luibhe ar hCE2 a bhailiú agus a mheas go córasach ag baint úsáide as FD mar shubstráit taiscéalaithe (Tábla 3), a sholáthraíonn faisnéis thábhachtach don staidéar breise ar an gcomhdhéanamh luibhe le hCEanna.choscghníomhaíocht [55].

Is éard atá i gcosc ar luibhe ar CEanna daonna

Flavonoids. Is comhdhúile polyphenolic iad flavonoids a dháiltear go forleathan i glasraí, torthaí, agus deochanna, mar shampla tae agus fíon, a chomhlíonann airíonna cógaseolaíochta. Tá sé léirithe ag staidéir le déanaí go bhfuil roinnt flavonoids nádúrtha, lena n-áirítear 5,6-dihydroxyflavone, hispidulin, eupatilin, isorhamnetin agus apigenin 7- éitear O-meitile, ina gcoscóirí láidre i gcoinne hCE2 [56], cé go bhfuil nevadensin, flúirseach comhdhéanamh nádúrtha ó Lysionotus pauciflorus Maxim., is inhibitor sách sonrach de hCE1 [57]. D'aimsigh Sun et al príomh-chomhábhair FP, lena n-áirítear neobavaisoflavone, corylifolinin, Corey Olin, psoralen, corylin, agus bavachinin cosc ​​​​láidir i dtreo ghníomhaíocht hCE1 ar bhealach dáileog-spleách [58]. Thuairiscigh Li et al gur féidir leis na príomhchomhdhúile i Fructus Psoraleae, isobavachalcone, lena n-áirítear neobavaiso flavone, bavachinin, cortisol A, agus bakuchiol bac a chur ar hidrealú FD trí mheán hCE in HLM [55]. Léirigh ceapacha Lineweaver-Burk agus Dixon araon gur fheidhmigh na cúig flavonoids nádúrtha seo i gcoinne hCE2 in HLM mar choscóir neamhiomaíoch i gcoinne hidrealú FD trí mheán hCE{2-i HLM, leis an K; luachanna measta mar 3.89 μM,1.64 μM,1.12μM,0.62μM,agus 2.12 μM, faoi seach. Tá na flavonoids móra i White Mulberry Root-coirt aitheanta agus tréithrithe ag Liu et al mar choscóirí hCE2 a tharlaíonn go nádúrtha, ag baint úsáide as anailís méarlorgaireachta ceimiceach in éineacht le measúnachtaí coiscthe hCE2 [52]. Ar bhonn na n-amanna coinneála LC, sonraí speictreach UV agus MS, sainaithnítear go héifeachtach trí phríomhchomhdhéanamh i bhfréamhchoirt White Mulberry mar SD (sanggenone D), KG (kuwanon G), agus SC (sanggenone C). Rinneadh measúnú freisin ar luachanna SD, KG, agus SC in aghaidh CE2 in HLM mar 1.09 uM, 1.14uM, agus 1.02 uM, faoi seach 52]. Tá na torthaí seo an-chabhrach do cheimiceoirí íocshláinte chun coscairí hCE2 de chineál flavonoid atá níos cumhachtaí agus níos roghnaíoch a dhearadh agus a fhorbairt [64].

Triterpenoids. Is grúpa ilchineálach táirgí nádúrtha iad triterpenoids le dáileadh leathan, éagsúlacht ard ceimiceach, agus airíonna cógaseolaíochta tábhachtacha. Bhailigh Zou et al sraith triterpenoids nádúrtha agus rinne siad tástáil ar a gcuidcoisctheachéifeachtaíin aghaidh CEanna ag baint úsáide as meitile D-luciferin

(DME), agus eistear 6,8-déchlóra-9,9-démheitil-7-oxo-7,9-dé-hidrídín-2-il beansóáit (DDAB) mar fhoshraith optúil ar leith do hCE1, agus hCE2, faoi seach. Tar éis scagadh a dhéanamh ar na triterpenoids nádúrtha seo, fuarthas aigéad oleanólach (OA), agus aigéad ursolic (UA) le héifeachtaí coisctheacha láidre ar hCEI agus éifeachtaí coisctheacha laga á léiriú ar hCE2 [59]. Scoraíodh dhá cheann déag de thrírpenóid prótostane nua agus deich gcinn aitheanta ó riosóim Alismaorientale, agus léirigh ceithre cinn acu (Alismanol B, 25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) gníomhaíochtaí measartha coisctheacha agus bhí siad roghnach i dtreo einsímí hCE2, le luachanna IC de 8.68,4.72,4.58, agus 2.02 μM, faoi seach 【65】. Ina theannta sin, bunaíodh cinéitic choiscthe Alismanol F i dtreo hCE2-idirghabhála4-benzoyl-N-butyl-1,8-hidrealú naphthalimíde (MPN), agus an K; socraíodh luach chomh híseal le 1.76 μM ag baint úsáide as múnla coiscthe measctha.

Tá aigéid sailleacha i go leor sleachta luibhe. Thuairiscigh obair a rinneadh le déanaí go raibh cosc ​​ar ghníomhaíocht hCEanna ag úsáid monaicítí/macrophages THP1 agus hCEanna ag aigéid shailleacha. Crow et al. fuarthas amach go raibh an chuid is mó d'aigéid shailleacha a fhaightear go nádúrtha bac láidir ar ghníomhaíochtaí hidrealacha hCE1, le luachanna IC50 laistigh den raon micromolar, agus aigéid shailleacha neamhsháithithe léirithe níos fearrcoisctheachéifeachtaíar hCE1 ná ar chinn sháithithe, ach níor léirigh siad coisc láidir i dtreo hCE2 (Tábla 4). I measc na n-aigéad sailleacha seo a ndearnadh tástáil orthu, léirigh aigéad 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraenoic (aigéad arachidónach, C20: 4 ω6) na héifeachtaí coisctheacha is láidre i dtreo hCE1, le luach IC50 2 µM [60].

Eile Seachas na comhdhúile thuasluaite, tuairiscíodh comhdhúile eile a bhfuil cumas coiscthe carboxylesterase acu freisin. Wang et. fuair al gliocóisídí feanólacha agus monoterpenoids ó fhréamhacha Euphorbia bracteolate, léirigh gach ceann acu an éifeacht coisctheach i gcoinne hCE2 ag bithmheasúnú fluaraiseachta in vitro bunaithe ar MPN, leis an gcosc is láidre scopoletin-7-O{- -d-( 6'-gallail)-glucopyranoside (IC50 7.17 μM) [61]. Úsáidtear Shikonin, cumaisc naphthoquinone nádúrtha a dhíorthaítear ón luibh Lithospermumerythrorhizon, go forleathan dá ghníomhaíochtaí cógaseolaíochta éagsúla. Léiríonn staidéar le déanaí go gcuireann shikonin bac suntasach ar ghníomhaíocht CE2 nuair a úsáidtear FD agus NCEN mar fhoshraitheanna [62]. D'aithin imscrúdú ceimiceach ar fhréamhacha Euphorbia ebracteolate ocht gcinn déag diterpenoids agus glycosídí agus léirigh an chuid is mó acu éifeachtaí coisctheacha measartha i gcoinne hCE2 [63]. Léirigh staidéir le déanaí go bhfuil roinnt tanshinone ina gcoscóirí hCE cumhachtacha i dtreo hCE1 agus hCE2 in vitro araon, mar tanshinone IIA agus tanshinone I. Idir an dá linn, rinneadh a gcumas tionchar a imirt ar chosc intracellular hCE2 a mheas ag baint úsáide as 4-aicéatáit mheitilumelliferone ({{20) }}MUA) mar fhoshraith. Trí úsáid a bhaint as cealla a léiríonn hCE2, cruthaíodh go bhféadfadh tanshinone IIA agus tanshinone I íogaireacht na gceall go CPT-11 a laghdú, mar gheall ar tháirgeadh SN-38 [53] a laghdú. Léirigh obair le déanaí go raibh tanshinone IIA, tanshinone I, dihydrotanshinone, agus cryptotanshinone go léir mar chosc do-aisiompaithe ar hCEanna agus gur féidir leo CEanna daonna in vitro agus i gcórais saothraithe cille a dhíghníomhachtú agus is féidir leo meitibileacht an druga eistearaithe oseltamivir [64] a mhodhnú.

Conclúid agus peirspictíochtaí don todhchaí

Le deich mbliana anuas, tá fiosrúchán maith déanta ar phríomhróil HCEanna maidir le hidrealú a dhéanamh ar éagsúlacht eistir inghineacha agus seineaibitheacha. Ag cur san áireamh na róil ríthábhachtacha atá ag hCEanna i meitibileacht inghineach agus seineaibíteach araon, is gá meastóireacht a dhéanamh ar na héifeachtaí rialála atá ag drugaí cliniciúla agus leigheasanna luibhe ar hCEanna, agus chun na héifeachtaí tairbhiúla nó neamh-inmhianaithe a d’fhéadfadh a bheith ag idirghníomhaíochtaí luibh-iondathacha nó luibhe a bhaineann le hCEanna a thuar. idirghníomhaíochtaí drugaí (HDIs). Le deich mbliana anuas, tá dul chun cinn suntasach déanta ag bithcheimiceoirí i bhforbairt optúil praiticiúla agus sainiúil

foshraitheanna chun hCE1 nó hCE2 a bhrath i gcórais bhitheolaíocha casta [66-69], a éascaíonn go láidir scagadh agus tréithriú ard-thréchur modhnóirí hCE1 (amhail coscairí, díghníomhaithe, ionsamhlóirí agus ionduchtóirí) agus imscrúduithe breise ar HDIs a bhaineann le hCEanna . Agus na foshraitheanna taiscéalaithe seo ina lámha, is féidir an cosc ​​nó na measúnachtaí ionduchtaithe ar eastóscáin luibhe nó ar hCEanna in ullmhóidí fíocháin nó i gcórais bheo a dhéanamh ar bhealach níos áisiúla agus níos éifeachtaí. Go dtí seo, fuarthas éagsúlacht sleachta luibhe agus comhdhéanamh luibhe le gníomhaíocht choiscthe hCEs. Mar sin féin, rinneadh an chuid is mó de na himscrúduithe roimhe seo ar chosc hCEanna i miocróim ae, agus is éard atá i gcumas gach luibhe tuairiscithe díriú ar hCEanna intracellular agus níl aon imscrúdú maith déanta ar a n-acmhainneacht i gcoinne hCEanna i gcórais bheo. Dá bhrí sin, tá sé riachtanach go práinneach modhanna níos praiticiúla a thógáil chun scagadh agus tréithriú a dhéanamh ar éifeachtaí coisctheacha luibhe agus iad ag díriú ar hCEanna intracellular i gcórais bheo nó in vivo [70]. I gcás na n-eastóscáin luibhe sin a bhfuil gníomhaíocht choiscthe hCEanna láidir acu, is gá na coisctheoirí nádúrtha móra ó luibheanna a shainaithint tuilleadh. Sna cásanna seo, ba cheart anailís méarloirg cheimiceach a úsáid in éineacht le measúnachtaí coiscthe fluaraiseachta-bhunaithe, baineadh úsáid rathúil as straitéis den sórt sin chun coscairí nádúrtha hCE2 a aithint agus a thréithriú i roinnt leigheasanna luibhe [55]. Ina theannta sin, chun na HDIs a bhaineann le hCEanna atá ábhartha go cliniciúil a thuar, tá sé fíor-riachtanach eachtarshuíomh in vitro-in vivo (IVIVE) a dhéanamh ag baint úsáide as sonraí iontaofa maidir le daoine agus coscóirí hCEanna, lena n-áirítear paraiméadair fiseolaíocha na n-othar ar leith, an cógaschinéiteach. sonraí, agus tairisigh coiscthe mór-choisctheoirí hCEanna i bhfíocháin dhaonna. Nuair a chuirtear le chéile iad, éilíonn na sonraí atá ar fáil faoi láthair staidéir níos doimhne ar idirghníomhaíochtaí luibh-ionfhabhtacha a bhaineann le hCEanna nó ar idirghníomhaíochtaí luibh-dhrugaí (HDIs), amhail feidhmeanna bitheolaíocha hCEanna i meitibileacht inghineach, ábharthacht hCEanna do ghalair daonna, an freagairt na gcoscóirí hCEanna ar CEanna mamaigh ó speicis éagsúla, chomh maith leis na hidirghníomhaíochtaí idir hCEanna agus a ligands. Beidh na staidéir seo go léir an-chabhrach le haghaidh imscrúduithe breise ar HDIs a bhaineann le hCEanna agus na hiarmhairtí a d’fhéadfadh a bheith ann.

Tagairtí

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. Bithghníomhachtú comhábhar luibhe: foláirimh shimplí sa chóras casta.Saineolaí Opin.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. Dochrach . Tá baint ag Frithghníomhartha Drugaí(ADRs) le hIdirghníomhaíochtaí Drugaí-Drugaí agus Drugaí-Galair in Othair Sheachtracha Dhaoine Scothaosta,J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Idirghníomhaíochtaí Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al.herb-drugaí -Athbhreithniú ar an litríocht, Drugaí 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Idirghníomhaíochtaí luibh-drugaí: forbhreathnú ar an bhfianaise chliniciúil, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Measúnú ar Ionduchtú Einsím Cyp450 i Heipitocytes Daonna Úra: Comparáid a dhéanamh ar Threoirlínte Fda agus Ema Ddi Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. Réamh-mheastachán ar idirghníomhaíochtaí atá bunaithe ar chosc agus ar dhrugaí ag baint úsáide as bonn eolais ADME/DDI(R) auriscope ó shonraí in vitro agus in vivo. Cás-staidéar ar fhoshraitheanna probe in vivo molta FDA, Drug Metab Rev 2006; 38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. Cuireann meitibileacht lipid Aberrant isteach ar hoiméastáis chailciam is cúis le strus reticulum endoplasmic ae i murtall, Nature 2011; 473:528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi A, Chang JW, et al. Nascann próifíliú feinitíopach comhtháite agus gníomhaíocht-bhunaithe Ces3 le murtall agus diaibéiteas, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. Carboxylesterases daonna: athbhreithniú cuimsitheach. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Carboxvylesterase I mar Chinnteoir Meitibileachta agus Gníomhachtaithe Clopidogrel, Iris na Cógaseolaíochta agus na dTeiripí Turgnamhach 2013; 344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A,etal.Éifeachtaí Athróga Géiniteacha ar Shloinneadh Géin Carboxylesterase 1, agus Cógaschinéitic Clopidogrel agus Éifeachtaí Frithphlátáilte, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H, Lu J, Xu YT, et al.Metabolic Idirghníomhaíocht Poitéinseal idir Clopidogrel agus Sulfonylurea Gníomhairí Antidiabetic: Éifeachtaí ar Clopidogrel Bithghníomhachtú, Cógaseolaíocht 2016;97:18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Cógaschinéitic clopidogrel in oibrithe deonacha Síneacha sláintiúla Pharmazie 2012; 67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J. Aithint Rannpháirtíocht Shuntasach agus Ról Meicniúil CYP3A4/5 in Clopidogrel Bioactivation.Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15.Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A,et al. Meitibileacht CPT-11 san fhuil, bile agus fual in othair ailse,Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. Is é an toradh a bhíonn ar ró-eisiúint carboxylesterase-2 ná éifeachtúlacht fheabhsaithe coscaire topoisomerase I, irinotecan(CPT11). le haghaidh miolalóma iolrach, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Go aisteach M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Carboxylesterase daonna feabhsaithe le haghaidh teiripe einsímí/táirgí le CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. Meitibileacht in vitro irinotecan (CPT-11) ag carboxylesterase agus béite-glucuronidase i siadaí calaireicteach daonna.,J Clin Oncol 2005; 23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. Braiteoir bithluminescent chun carboxylesterase daonna 1 a bhrath an-roghnach agus íogair i samplaí bitheolaíocha casta, Chem Commun 2016; 52: 3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et al. Taiscéalaí fluaraiseachta fadtonnfhad an-roghnach chun carboxylesterase daonna 2 a bhrath agus a chuid feidhmeanna bithleighis, Chem Commun 2014; 50: 14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. Taiscéalaí fluaraiseachta an-roghnach ESIPT chun carboxylesterase Daonna 2 a bhrath agus a chuid feidhmeanna bitheolaíocha, Biosens Bioelectron 2015; 65: 9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Taiscéaladh Fluaraiseachta Raiiméadrach Dhá-Ghrianghraf le haghaidh Íomháú Carboxylesterase 2 i gCealla Maireachtála agus Fíocháin, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Réimsí logánaithe ceallacha coinín agus carboxylesterase daonna: Tionchar ar mheitibileacht irinotecan (CPT-11) ag an einsím coinín, Cancer Res 1998; 58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Carboxylesterases Daonna: Nuashonrú ar CES1, CES2, agus CES3, Próitéin Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Struchtúr, feidhm agus rialú carboxylesterases, Chem-Biol Interact 2006; 162: 195-211.

26. Ros MK, Crow JA. Carboxylesterases Daonna agus a ról i meitibileacht xenobiotic agus endobiotic, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Struchtúr agus airíonna catalacha na n-isiméisí carboxylesterase a bhfuil baint acu le gníomhachtú meitibileach táirgí, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. Ról Carboxylesterase Stéigeach in Ionsú Béil Táirgí, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Rialacháin Xeanóibítice agus Iondóibítice ar Carboxylesterases: Athbhreithniú Cuimsitheach, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. In Vitro Drugaí Metabolism by Human Carboxylesterase 1 with Focus on Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. Cinéitic Allosteric Carboxylesterase Daonna 1: Difríochtaí Speiceas agus Inathraitheacht Idirphearsanta, J Pharm Sci-Us 2008; 97: 5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Déantar Sacubitril a ghníomhachtú go roghnach ag carboxylesterase 1 (CES1) san ae agus bíonn tionchar ag an ngníomhú ar éagsúlacht ghéiniteach CES1, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Déantar Methylphenidate a hidrolyzed go stereoselectively ag carboxylesterase daonna CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310: 469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. Imoibriú marcóra an-roghnach chun gníomhaíocht carboxylesterase daonna 1 a thomhas i samplaí bitheolaíocha casta, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. Is iad Carboxylesterase- Daonna, CYP2E1-, agus CYP3A4-Gníomhachtú Meitibileach Idirmheánach, Meitibileacht agus Diúscairt Dhrugaí 2013 is cúis le Prilocaine agus Methemaglóibinéime a tharchuirtear le Lidocaine; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Éifeachtaí Alcóil ar Mhitibileacht Drugaí Carboxylesterase Daonna, Clin Pharmacokinet 2015; 54: 627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. Ceangal agus hidrealú meperidine ag ae daonna carboxylesterase hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290: 314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. Hidrealú capecitabine go 5'-déocsa-5--5-fluorocytidine trí charboxylesterases daonna agus cosc ​​​​le loperamide, The Journal of pharmacology and experimental therapieutics 2005; 313: 1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Anailís bithcheimiceach agus mhóilíneach ar hidrealú cóicín agus hearóin trí mheán carboxylesterase, Brit J Pharmacol 2010; 160: 1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Bith-chlaochlú prasugrel, thienopyridine nua an táirge, ag na carbocsaileesterases daonna 1 agus 2, Drugaí Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. Meastóireacht In Vitro ar Éifeachtaí Coscacha Drugaí Frithdhibéitis agus Frithhiperlipidéime ar Ghníomhaíochtaí Carboxylesterase Daonna, Meitibileacht agus Diúscairt Drugaí 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. Is Príomh-Einsím é Arylacetamide Deacetylase Daonna i Hidrealú Flútaimíde, Meitibileacht agus Diúscairt Drugaí 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Carboxylesterase Daonna-2 Hidrealaíonn Táirgeadh Gemcitabine (LY2334737) agus Bronntar Íogaireacht Táirgí do Chealla Ailse, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Cumann na géinitíopaí carboxylesterase 1A le cógas-chinéiticí irinotecan in othair ailse na Seapáine, iris na Breataine ar chógaseolaíocht chliniciúil 2010; 70: 222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Baineann polymorphisms feidhmiúla i géine carboxylesterase1A2 (CES1A2) le suímh cheangailteach próitéin 1 (Sp1) ar leith, cumarsáid taighde bithcheimiceach agus bithfhisiceach 2008; 369: 939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. Déantar gníomhairí antiplatelet aspairín agus clopidogrel a hidrolyzed ag carboxylesterases ar leith, agus tá clopidogrel transesterification i láthair alcól eitile, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319: 1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Comhlachas Gníomhachtaithe Oseltamivir le Inscne agus Carboxylesterase 1 Polymorphisms Géiniteacha, Bunúsach

Clin Pharmacol 2016; 119: 555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Tréithriú feidhme trí polymorphisms núicléitíde aonair a tharlaíonn go nádúrtha i géine CES2 ionchódú carboxylesterase 2 (HCE-2), Metabolism Drugaí agus Diúscairt 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Cumann na géinitíopaí carboxylesterase 1A le cógas-chinéiticí irinotecan in othair ailse na Seapáine, iris na Breataine ar chógaseolaíocht chliniciúil 2010; 70: 222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. Polymorphism géine Carboxylesterase 1 agus freagra meitilphenidate in ADHD, Neuropharmacology 2009; 57: 731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. Cuirtear carboxylesterase daonna 2 in iúl go coitianta i bhfíochán meall agus déantar é a chomhghaolú le gníomhachtú irinotecan, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Aithint agus tréithriú coscairí a tharlaíonn go nádúrtha i gcoinne carboxylesterase daonna 2 i White Mulberry Root-bark, Fitoterapia 2016; 115: 57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Modhnú Metabolism Drugaí Eistearaithe ag Tanshinones ó Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Journal of Natural Products 2013; 76: 36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Éifeachtaí forlíontaí luibhe ar bhithghníomhachtú gníomhairí ceimiteiripeacha, J Pharm Pharmacol 2013; 65: 1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Tá comhdhúile nádúrtha ag Fructus Psoraleae le héifeachtaí coisctheacha potent i dtreo carboxylesterase daonna 2, Fitoterapia 2015; 101: 99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. Staidéir chaidrimh tréithrithe agus struchtúr-ghníomhaíochta ar flavonoids mar choscóirí i gcoinne carboxylesterase daonna 2, Ceimic Bhithorgánach 2018; 77: 320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Is éard atá i Nevadensin ná inhibitor roghnach carboxylesterase daonna a tharlaíonn go nádúrtha 1, Int J Biol Macromol 2018; 120: 1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. Iompar cosc ​​ar chomhábhair Fructus psoraleae i dtreo carboxylesterase daonna 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et al. Idirghníomhaíochtaí cobhsaitheoirí benzotriazole UV le serum albaimin daonna: Léargais adamhach arna nochtadh ag bithbhraiteoirí, speictreascópacht agus insamhaltaí dinimic mhóilíneach, Chemosphere 2016; 144: 1050-1059.

60. Crow JA, Scadán KL, Xie S, et al. Cosc ar ghníomhaíocht carbocsailesterase de mhonaicítí/macrophages THP1 agus carboxylesterase daonna athchuingreach 1 ag ocsaistiróil agus aigéid shailleacha, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801: 31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Gliogóisídí feanólacha agus monoterpenoids ó fhréamhacha Euphorbia ebracteolate agus a gcuid bithghníomhaíochtaí, Fitoterapia 2017; 121: 175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Táirgeadh eipeasóide a fhorbairt le haghaidh teiripe fhrith-tumóra dé-táirgí-einsíme, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Diterpenoids ó fhréamhacha Euphorbia ebracteolate agus a n-éifeachtaí coisctheacha ar carboxylesterase daonna 2, Phytochemistry 2018; 146: 82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et al. Cosc Do-chúlaithe ar Carboxylesterases Daonna ag Tanshinone Anhydrides Scoite ó Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Triterpenoids Protostane ó Taispeántas Rhizome Alisma Orientale Éifeachtaí Coiscthe ar Carboxylesterase Daonna 2, Journal of Natural Products 2015; 78: 2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. Dul chun cinn le déanaí maidir le teacht ar choscóirí nádúrtha i gcoinne carboxylesterases daonna. Fiteateiripe, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. Coscairí Carboxylesterase: nuashonrú, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Meitibileacht chomparáideach beansóáit DDAO i miocróim ae ó speicis éagsúla. Tocsaineach in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Taiscéalaí fluaraiseacha gar-infridhearg atá thar a bheith roghnach le haghaidh carboxylesterase 2 agus a fheidhmchláir bhithíomháú i gcealla beo agus in ainmhithe. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. Measúnú ar éifeachtaí coisctheacha pyrethroid i gcoinne carboxylesterases daonna. Tocsaineach Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.