Buaileann Géine Ailse Imdhíonacht: Ó Mheicníocht go Teiripe (Cuid 2)

Chun tuilleadh eolais a fháil plz déan teagmháildavid.wan@wecistanche.com

I gcineálacha iomadúla ailse, cosáin mhacrafáis agus mhicriglia agus/nó fachtóirí a bhfuil baint acu leopro-meallÁirítear le polarú STAT3, fachtóir núicléach (NF) -kB, agus cosáin PI3Ky (Kaneda et al., 2016; Qian agus Pollard, 2010). Ina measc sin, tá ról suntasach ag fachtóir trascríobh STAT3. Gníomhachtaítear Macrophage STAT3 le IL-6, L-10, agus/nó lasta eisíomach atá díorthaithe ag CSC, rud a fhágann go n-uasrialaítear na géinteag cur chun cinn-meallríomhchlárú agus cosc ​​ar ghéinte a ionchódaíonn cítocíní frith-meall (Malyshev agus Malyshev, 2015). Ina theannta sin, cuireann cosc ​​STAT3 deireadh le polarú macrophage pro-meall CSC-spreagtha i GBM (Gabru-siewicz et al., 2018; Wu et al., 2010; Yao et al, 2016), ailse lamhnán (Kobatake et al, 2020), agus ailse chíche (Weng et al., 2019). Tá an cosán NF-kB riachtanach do pholarú macrophage pro-meall CSC-spreagtha in ailse ovártha (Deng et al.2015). Go hachomair, aithníodh sa staidéar ar pholarú macrophage de bharr CSC conairí macraphage feiceálach agus inghníomhaithe go teiripeach in ailsí sonracha (Tábla 1).

Cliceáil anseo chun tuilleadh a fhoghlaim faoi Cistanche

Cuireann TAManna Géire na gCeall Ailse chun cinn agus nideoige CSC Ag scáthánú gníomhartha CSC, is féidir le TAManna tacú le gastacht an CSC agus le nideoige CSC (Fíor 3). Tá an nideoige thar a bheith tábhachtach maidir le cothabháil féin-athnuachan CSC, acmhainneacht athdhaonra, agus tionscnamh siadaí. Tá an micrea-thimpeallacht thacúil seo comhdhéanta de chealla ailse, cealla imdhíonachta, gaschealla mesenchymal (MSCs), fibroblasts, cealla endothelial, agus comhpháirteanna maitrís extracellular (ECM) (Fíor 3; Plaks et al, 2015). Tá ról suntasach ag fachtóirí paracrine a dhíorthaítear ó na cineálacha éagsúla cille stromal seo i gcur chun cinn gasta CSC sa nideoige. Go sonrach, in ailsí cíche agus drólainne, cuireann MSCanna le foirmiú nideoige CSC trí próstaglandin E2(PGE2), IL-6, IL-8, agus CXCL1(Liet al.2012) a scaoileadh. Is féidir le fibroblasts nideoige méadastatach a aslú le haghaidh CSCanna ailse chíche trí secretion POSTN (Malanchi et al, 2011). Táirgeann TAManna fachtóirí a chuireann ar chumas cealla ailse “difreáilte” gnéithe cosúil le CSC a fháil agus chun gastacht CSC in ailse chíche a chothabháil (Lu et al, 2014),carcinoma cille squamous ó bhéal(Li et al., 2019), carcinoma cille duánach (Yang et al., 2016), carcinoma hepatocellular (HCC)(Wang et al., 2016), agus ailse pancreatach (Mitchem et al, 2013). Dá réir sin, laghdaíonn ídiú TAManna trí chosc ar ghabhdóir fachtóir 1 a spreagann coilíneacht (CSF1R) agus móitíf CC chemokine receptor 2 (CCR2) airíonna tionscanta siadaí CSCanna i múnlaí luiche (Mitchem et al, 2013). I GBM, tacaíocht TAM. den CSC nideoige ag brath ar a feinitíopa pro-meall, agus maolaíonn athchlárú go feinitíopa frith-meall (ag baint úsáide as amphotericin Bor vitimín B3) gas cille ailse agus siadaí-ghineacht in vitro agus in vivo agus íograíonn na siadaí seo le ceimiteiripe (Sarkar et al, 2014 ,2020). Léiríonn na torthaí seo an poitéinseal teiripeach a bhaineann le cur isteach ar nideoige an CSC trí TAManna a athchlárú i dtreo feinitíopa frith-meall.

Treisítear an tábhacht a bhaineann le TAManna i mbitheolaíocht CSC ag liosta méadaitheach fachtóirí a dhíorthaítear ó TAM a bhaineann le gastacht an CSC a chothabháil. Tugann Tábla 2 achoimre ar fhachtóirí den sórt sin agus ar a meicníochtaí airbheartaithe i múnlaí ailse éagsúla. Is próiseas tábhachtach é EMT a chuireann ar chumas cealla ailse gnéithe cosúil le CSC a fháil agus gastacht CSC a chothabháil (Biddle agus Mackenzie, 2012). I gcealla ailse chíche, tá baint ag EMT le huasrialú CD90 agus EphA4, a dhéanann idirghabháil idir CSCanna agus TAManna (Lu et al, 2014). Mar thoradh air sin, is féidir le TAManna EMT cille ailse chíche a luathú tuilleadh, rud a fhágann lúb aiseolais dhearfach chun gastacht an CSC a neartú trí phainéal cítocíní a thacaíonn le CSC a scaoileadh, mar shampla IL-6, IL-8, agus IL-1 (Guo et al.,2019a; Let al., 2014; Valeta-Magara et al,2019). Mar an gcéanna, léiríonn fianaise carntha go bhfuil TAManna i GBM (Hide et al, 2018), HCC (Fan et al, 2014; Wan et al, 2014), ailse pancreatach (Nomura et al, 2018; Saint al., 2015; Zhang et al. .,2019a), agus ailse ovártha (Raghavan et al., 2019) is féidir leo EMT cille ailse a chur chun cinn agus/nó éagsúlacht cítocíní a thacaíonn le CSC a chur faoi deara (lena n-áirítear IL-1 , IL-6, agus TGF -), rud a chuireann gastacht CSC, dul chun cinn siadaí, agus friotaíocht teiripe chun cinn. Chomh maith le cítocíní, is féidir le TAManna fachtóirí uathúla a tháirgeadh go sonrach chun tacú le gastacht an CSC. Mar shampla, cuirtear CCL5, pleiotrophin (PTN), fachtóir fáis cruinne-eipideirmeach-Val (MFG-E8), agus CCL8 in iúl go fabhrach agus rúnda ag TAManna in ailse próstatach (Huang et al,2020), liomfóma (Wei et al, 2019b). ), ailse cholaireicteach (CRC)(Jinushi et al,2011), agus GBM (Zhang et al,2020), faoi seach, áit a gcuireann siad gas CSC agus dul chun cinn siadaí chun cinn. Ar deireadh, chomh maith le fachtóirí intuaslagtha, is féidir le TAManna gasta CSC a chur chun cinn trí idirghníomhaíochtaí díreacha. Go sonrach, in ailse chíche, ae, agus nód limfe cill endothelial sinusoidal cineál C, is próitéin transmembrane é lectin a chuirtear in iúl go mór ar TAManna a idirghníomhaíonn le receptor A3 fotheaghlach hidrofilic 3 bhall ar chealla ailse chun gastacht a fheabhsú (Liu et al., 2019) . Gníomhaíonn fachtóirí TAM-díorthaithe agus idirghníomhaíochtaí fisiceacha cille TAM-ailse go leor bealaí i gcealla ailse atá ríthábhachtach do chothabháil gasta. Áirítear ar na príomhbhealaí CSC seo STAT3, SHH, agus NOTCH(Han et al, 2015; Hirata et al., 2014; Zhang et al., 2019b), chomh maith le PI3K/AKT, WNT/ -catenin, agus NANOG(Morgan et al., 2019b). al, 2018; Wang et al, 2010b, 2019a; Wei et al, 2013; Zhang et al, 2019c). Tacaíonn an fhianaise atá ar fáil leis an tuairim go ngníomhaíonn fachtóirí TAM-díorthaithe na bealaí seo chun gastacht an CSC a fheabhsú nó a chothabháil (Tábla 2). Ina measc, tá an chuma ar STAT3 an rud is tábhachtaí mar thoradh ar a uasrialú cumhachtach ar ghéinte a bhaineann le gas agus ar ghníomhú conairí a chothaíonn gas, mar NF-kB(Galoczova et al.2018). Dá réir sin, cuireann cosc ​​STAT3/NF-kB deireadh le gastacht spreagtha TAM in ailse chíche (Lu et al., 2014; Val-eta-Magara et al,2019; Yang et al, 2013), HCC (Li et al, 2017; Wan et al,2014), ailse próstatach (Huang et al,2020), ailse pancreatach (Mitchem et al, 2013; Nomura et al., 2018), agus CRC (Jinushi et al, 2011). Is féidir leis na conairí WNT/ -catenin agus SHH gasta an CSC a chur chun cinn i suíomhanna áirithe. Is minic a shainíonn gníomhachtú Aberrant ar chomharthaíocht WNT, atá coitianta i go leor cineálacha siadaí, staid CSC agus cothabháil bitheolaíocht CSC (de Sousa E Melo agus Vermeulen, 2016). Léiríonn córais shaothraithe cille agus lucha go ngníomhaíonn TAManna an cosán WNT/ -catenin i CSCanna agus go gcuireann cosc ​​ar an gcosán seo isteach ar uasrialáil spreagtha TAM ar ghas CSC in HCC(Chen et al.,2019b), ailse phróstatach (Huang et al., 2020), agus liomfóma (Wei et al,2019b). Ar an gcaoi chéanna, tá baint ag an gcosán SHH le gastacht an CSC a rialáil go díreach nó trí idirghníomhú le conairí eile a bhaineann le gas, mar TGF- (Takebe et al., 2015). Maidir le gastacht CSC le tacaíocht TAM, braitheann CRC ar chonair SHH (Jinushi et al,2011), ailse pancreatach ar chonair TGF- 1/SMAD2/3/NANOG (Zhang et al,2019a), HCC ar cosán NOTCH (Wang et al.2016), ailse chíche ar an cosán v-src sarcoma (Schmidt-Ruppin A-2) homalog víreasach oncogene (éanúil) (SRC) (Lu et al, 2014), agus glioma ar an gcosán seach-cheallacha rialaithe kinase 1/2 (ERK1/2) (Zhang et al.2020). I dteannta a chéile, leagann na torthaí seo béim ar STAT3/NF-kB agus WNT/ -catenin mar phríomhbhealaí atá freagrach as gastacht CSC arna spreagadh ag TAM. Mar sin féin, cuireann éagsúlacht na mbealaí trasna go leor ailsí béim ar an ngá atá le straitéisí sain-chomhthéacs a fhorbairt chun díriú orthu.

Crostalk CSC-MDSC

Tionchar CSCanna ar Bhitheolaíocht MDSC

Is daonra ilchineálach de chealla myeloid iad MDSCanna a chuimsíonn foghrúpaí granulocytic nó polymorphonuclear (PMN-MDSC) agus monocytic (M-MDSC) (Gabrilovich agus Nagaraj 2009). Is ionann PMN-MDSCanna agus níos mó ná 80 faoin gcéad de na MDSCanna go léir, agus M-MDSCanna is féidir leo idirdhealú a dhéanamh ina TAMs (Gabrilovich, 2017; Kumar et al., 2016).Gintear MDSCanna sa smior agus earcaítear i siadaí iad tríchemokines meall-díorthaithe, mar CCL2 agus CCL5. Cosúil le TAManna, tá ról tábhachtach ag MDSCanna i rialáil angiogenesis siadaí, fás, metastasis, agus cosc ​​imdhíonachta (Gabrilovich, 2017; Kumar et al 2016). Léirigh fianaise mhéadaithe freisin idirghníomhaíochtaí siombóiseacha idir CSCanna agus MDSCanna san TME, áit a gcuireann CSCanna le insíothlú, leathnú agus gníomhachtú MDSC trí fhachtóirí intuaslagtha agus eiseasóim a shú i gcineálacha ailse éagsúla (Fíor 4; Tábla 3). I SCCHN, i gcomparáid le CD44cells, folaíonn CSCanna CD44* leibhéil níos airde IL-8, fachtóir spreagann coilíneacht granulocyte-macrophage (GM-CSF), agus TGF- agus aslúdaíonn siad daonraí níos mó de MDSCanna nuair a bhíonn siad comhshaothraithe le. cealla aonnúicléacha fola forimeallacha (PBMCanna) (Chika-matsu et al., 2011).In GBM, ní hamháin go gcuireann GSCanna chun cinn idirdhealú PBMCanna isteach i M-MDSCanna trí secretion exosomes (Do-menis et al., 2017) ach freisin a ghníomhachtú MDSCs chun freagairtí imdhíonachta a chosc trí fhachtóir coisctheach imirce macraphage (MIF) a scaoileadh (Otvos et al, 2016). I melanóma, laghdaítear slonn miR-92 i CD133 móide CSCanna nuair a chuirtear i gcomparáid é le cealla CD133-, rud a uasrialaíonn slonn TGF- tríd an gcosán x5 integrin/SMAD2, rud a fhágann go bhfuil níos mó PMN-MDSCanna ann. san TME (Shidal et al, 2019). MDSCanna Géine CSC a chur chun cinn

Chomh luath agus a shreabhann MDSCanna isteach sa TME, is féidir leo gas CSC a chur chun cinn go cómhalartach trí mheicníochtaí ar leith i roinnt cineálacha ailse (Fíor 4; Tábla 3). In ailse ubhagáin, spreagann MDSCanna miR-101 agus slonn GM-CSF i gcealla ailse, rud a mhéadaíonn gasacht trí ghéin croíbhrúbhrú a uasrialáil le próitéin ceangailteach C-teirminéal-2 (CtBP2)(Quiet al,2013) agus gníomhachtú chonair STAT3 (Li et al., 2020), faoi seach. I miolóma iolrach, cuireann PMN-MDSCs tús le léiriú piwi-idirghníomhaíoch RNA piRNA-823 i gcealla ailse, a chuireann gastacht chun cinn trí ghníomhachtú DNA methyltransferase 3B (DNMT3B) chun meitiliú DNA a éascú (Ai et al., 2019). ). Cé go n-aibhsíonn na sonraí seo an ról riachtanach atá ag MDSCanna maidir le gascheall cille ailse a chur chun cinn, tá céannachtaí na bhfachtóirí a dhíorthaítear ó MDSC sna cineálacha ailse seo fós ag teacht chun cinn. Díol suntais, is cosúil go bhfuil STAT3 arís ar cheann de na príomhbhealaí atá freagrach as gastacht. In ailsí cíche agus pancreatacha, déanann MDSCanna IL-6 (sa dá chineál ailse) agus ocsaíd nítreach (in ailse chíche) a ghníomhachtú bealaí STAT3 agus NOTCH chun gastacht a chur chun cinn (Panini et al, 2014; Peng et al, 2016) . In ailse chíche, cuireann STAT3 gníomhachtaithe gníomhachtú NOTCH chun cinn, rud a éascaíonn gníomhachtú STAT3 leanúnach, rud a chruthaíonn lúb aiseolais chun gastacht a threisiú (Peng et al., 2016). Chomh maith le gastacht, is féidir le NOS2 M-MDSC-díorthaithe EMT a chur chun cinn freisin trí ghníomhachtú an chonair STAT3, a thiomáineann scaipeadh cille ailse agus metastasis (Ouzounova et al,2017).In CRC, is féidir le PMN-MDSCanna S100A9 exosomal a secrete chun ailse a chur chun cinn. gascheall cille trí ghníomhachtú na gconairí STAT3 agus NF-kB, a mhéadaítear tuilleadh faoi choinníollacha hipocsacha (Wang et al., 2019b),

NF-kB a bhunú i ngasacht MDSC-spreagtha. Go deimhin, is iad MDSCanna príomhfhoinse PGE, i gcineálacha éagsúla ailse (m.sh., ailse ubhagánach, ceirbheacsach agus endometrial; Komura et al, 2020; Kuroda et al., 2018; Yokoi et al., 2019), ar féidir leo a chothú. gascheall cille ailse trí NF-B a ghníomhachtú trí receptor próstanóideach de chineál E 4 (EP4)-Pl3K agus EP4-cosáin próitéine kinase mitogen-gníomhachtaithe (MAPK) (Wang et al,2015). Mar sin, tá roinnt fachtóirí agus conairí mar bhonn le hidirghníomhaíochtaí MDSC-CSC, agus tá STAT3 agus NF-kB an-fheiceálach arís.

Crosstalk Cill CSC-T

Tionchar CSCanna ar Bhitheolaíocht T Cell

Léirigh anailísí ríomhaireachtúla comhghaolta idir gasta cille ailse agusCealla T CD8ti raon leathan de chineálacha ailse (Miranda et al., 2019). I SCCHN, GBM, agus melanóma, comhghaolaíonn gas ard le léiriú íseal antaiginí a bhaineann le hailse agus móilíní imdhíon-spreagthacha (m.sh., CD86, CD40, coimpléasc histocompatibility mór [MHC] Il, iompróir a bhaineann le próiseáil antaigin, histocompatibility antigen leukocyte [HLA]-A2, antaigin melanoma aitheanta ag T-chealla 1, melanoma inhibitor apoptosis, Nua-Eabhrac carcinoma cealla squamous esophageal 1, agus melanoma- antigen-A gaolmhar) agus ardléiriú ar choscóirí seicphointe imdhíonachta (m.sh., PD-L1; Chikamatsu et al., 2011; Schatton et al., 2010; Wei et al., 2010). Ag teacht leis na comhghaolaithe seo, rialaíonn CSCanna comhdhéanamh agus feidhm na gcealla T trí roinnt meicníochtaí a bhfuil bailíochtú turgnamhach orthu (Fíor 4; Tábla 4). Ar an gcéad dul síos, i GBM, táirgeann GSCanna TGF- , CCL2, agus galectin-3, a shochtann gníomhachtú agus iomadú cille T CD8 móide agus CD4 móide (Wei et al, 2010). Ar an dara dul síos, déanann GSC exosome tenascin-C (TNC) x5 1 agus a{27}} integrins ar chealla T a úsáid chun comharthaíocht AKT/mTOR a íosrialáil agus bac a chur ar ghníomhachtú agus iomadú cille T (Domenis et al, 2017; Mizaei et al. eile, 2018). Ar deireadh, in ailse próstatach, cuireann CSCanna TNC ar fáil chun bac a chur ar ghníomhachtú agus iomadú CD8 móide agus CD4 móide Tcells trí idirghníomhú le x5 1 integrin ar chealla T (Ja-chetti et al., 2015).

Is fothacar imdhíon-shochtadh de na cealla T-regCD4 móide cealla Tarb iad is sainairíonna é an bosca ceann forc P3(FoxP3) a chur in iúl agus trí iad a chur chun cinn trí chosc ar chealla éifeachtóra T (Togashi et al, 2019). Meallann CSCanna agus gníomhaíonn siad cealla T-reg trí fhachtóirí intuaslagtha éagsúla (Fíor 4; Tábla 4), lena n-áirítear, go háirithe, TGF- , a rialaíonn earcaíocht agus leathnú cille T-reg. Mar shampla, is féidir le CSCanna leibhéil arda TGF- a tháirgeadh in SCCHN (Chikamatsu et al., 2011), GBM (Wei et al., 2010), agus melanoma (Sidal et al, 2019), a chuireann chun cinn cealla T-reg. earcaíocht agus leathnú trí ghníomhachtú an chosáin a5 integrin/máithreacha i gcoinne homolog decapentaplegic 2 (SMAD2) , rud a spreagann apoptosis cille T agus a chuireann cosc ​​ar iomadú agus gníomhachtú cille T. Ina theannta sin, léirigh roinnt ball teaghlaigh CC chemokine, mar shampla CCL1 (Xu et al, 2017a), CCL2 (Wei et al, 2010), agus CCL5 (You et al., 2018), go mór le CSCanna i cineálacha ar leith ailse, áit ar féidir leo insíothlú cealla T-reg isteach san TME a spreagadh. Le chéile, tá príomhróil ag TGF atá faoi rún ag CSC agus ceimicíní sonracha in earcaíocht chealla T-reg agus i leathnú an TME. Rialaíonn Cealla T Géire CSC

Léiríonn fianaise atá ag teacht chun cinn gur féidir le fo-thacair éagsúla de chealla T gas CSC a rialáil (Fíor 4; Tábla 4). I GBM, cuireann meán T-ceall-oiriúnaithe bac ar fhéin-athnuachan GSC trí secretion TNF- agus interferon (IFN)-r (Mirzaeiet al,2018). leibhéil IFN- gas CSC a chur chun cinn trí ghníomhachtú an chosáin PI3K/AKT/NOTCH1 agus leibhéil arda IFN-y a chothaíonn apoptosis cille ailse trí ghníomhachtú an chosáin Janus kinase 1 (JAK1)/STAT1/caspase (Song et al., 2019). ).In ailse pancreatach, táirgeann cealla Th2 insíothlaithe cítocíní-4 agus IL-13 chun an conair JAK1/STAT6 i gcealla ailse a ghníomhachtú, rud a mhéadaíonn glicealú faoi thiomáint MYC (Dey et al,2020), dá bharr. próiseas anabalacha a thacaíonn le gastacht CSC (Chen et al, 2020b; Sancho et al., 2015). Chomh maith le secretion fachtóirí intuaslagtha, is féidir le cealla T gas CSC a rialáil trí mheicníocht teagmhála díreach cille-go-chill in ailse chíche áit ar féidir le hidirghníomhaíochtaí neamh-líteacha gaolmhara idir cealla CD8 móide T agus cealla ailse gascheall cille ailse a chur chun cinn (Stein et al., 2019).

Chomh maith le cealla éifeachtóra T, is féidir le cealla T-reg agus cealla Th17 gastacht a rialáil freisin. Mar shampla, in AML, déanann cealla T-reg secrete IL-10 chun gaschealla leoicéime a chur chun cinn trí ghníomhachtú an chosáin PI3K/AKT/OCT4/NANOG (Xu et al.,2017b). Breathnaítear éifeacht chothaithe gascheall na gceall T-reg in ailse chíche freisin, áit a rialaíonn fachtóirí intuaslagtha cille anaithnid bealaí a bhaineann le gas: SOX2; NANOG; agus OCT4 (Xu et al,2017a).In HCC, tá cealla T-reg ag secrete TGF- chun tacú le gastacht CSC trí EMT (Shi et al, 2018a; Xu et al, 2009) a chur chun cinn, ach, in CRC, T-reg- Tiomáineann TGF atá díorthaithe ó chill dí-difreáil cille ailse (Nakano et al, 2019), ag moladh gníomhartha comhthéacs-shonracha TGF- i CSCanna. Tá na breathnuithe seo ag teacht le feidhmeanna an-chomhthéacsúla aitheanta TGF- in ailse (Massagué, 2008). Cé gur fothacar é Th17 de chealla cabhrach T a dhéanann idirghabháil ar fhreagraí imdhíonachta frith-meall (Guery agus Hugues, 2015), cuireann IL-17 ó chealla Th17 nó CD4 móide Tcells gas CSC chun cinn trí NF-kB a ghníomhachtú. agus p38 conairí MAPK in ailse ubhagán agus pancreatic (Kiang et al., 2015; Zhang et al, 2018) agus cosán STAT3 in ailse gastrach (Jiang et al., 2017). Ina theannta sin, is féidir IL-17 a rialáil i gcealla T-reg faoi choinníollacha hipocsacha, rud a chothaíonn gas CSC in CRC(Yang et al., 2011). Mar sin, cuireann fo-thacair éagsúla T chealla le cothabháil CSCanna trí mheicníochtaí éagsúla a bhaineann le fachtóirí intuaslagtha agus teagmháil cille le cill.

Acmhainn Teiripeach IdircheapadhCSC-imdhíonachtaCill Crostalk

Ag díriú ar Crosstalk CSC-TAM

Rinne móriarrachtaí réamhchliniciúla agus cliniciúla iarracht díriú ar shaintréithe bitheolaíocha sainiúla agus ar bhealaí comharthaíochta ríthábhachtacha CSCanna agus TAManna, mar a athbhreithníodh roimhe seo (Agliano et al., 2017; Pathria et al., 2019; Zhao et al., 2018). Mar a achoimrítear i bhFíor 5, cuimsíonn trialacha cliniciúla ar féidir leo díriú ar bhitheolaíocht CSC coscairí ar na cosáin SHH, NOTCH, WNT/ -catenin, STAT3, agus NANOG (Agliano et al., 2017; Zhao et al., 2018) agus frith-CD44 antasubstaintí (Menke-van der Houven van Oordt et al., 2016). Go dtí seo, tá an t-inhibitor SHH, vismodegib, ceadaithe le haghaidh carcinoma cille basal metastatach nó chun cinn go háitiúil (Sekulic et al., 2012), agus tá trialacha cliniciúla ar siúl le haghaidh gníomhairí atá dírithe ar earcaíocht macrophage (CR2, CXCR4, integrin subunit alpha 4 [ITGA4). ] agus coscairí ITGA5), polarú (receptor cosúil le dola 4 [TLR4], TLR7, TLR9, agus gníomhachtaithe CD40 agus inhibitor PI3Ky), agus marthanais (coscairí CSF1R; Gregoire et al., 2020; Pathria et al., 2019). Mar sin féin, in ainneoin achomharc gníomhairí CSC-dírithe, níor tugadh faoi deara freagairtí drámatúla, b'fhéidir mar gheall ar easpa spriocanna fíor-shonracha CSC (Agliano et al., 2017; Turdo et al., 2019) chomh maith le plaisteacht ard CSC, a chuireann ar chumas caillteanas agus athghabháil gas

faoi ​​choinníollacha éagsúla TME (Agliano et al., 2017; Müller et al, 2020; Plakset al., 2015). Mar an gcéanna, léirigh teiripí atá dírithe ar TAM, mar chosc ar CSF1R, freagraí gann in aghaidh meall in GBM mar gheall go páirteach ar friotaíocht tugtha ag comharthaíocht Pl3K gníomhachtaithe i gcealla glioma (Quail et al, 2016).

Is ábhar misnigh é tuairimíocht a dhéanamh go bhféadfaí freagraí níos láidre a thabhairt dá ndíreofaí níos d’aon ghnó ar chomhspleáchais na CSCanna agus na TAManna agus a bplaisteacht i gcomhthéacsanna sonracha. Mar shampla, tá IL-6/STAT3 agus Pl3K riachtanach le haghaidh rialúchán CSCstemness agus polarú pro-meall macrophage i go leor cineálacha siadaí; léirigh cosc ​​ar na cosáin seo gníomhaíocht frith-meall (Agliano et al., 2017; Kobatake et al., 2020; Pathria et al, 2019; Weng et al, 2019). Ina theannta sin, d’fhéadfaí feabhas a chur ar fhreagairtí do ghníomhairí a dhíríonn ar na cosáin seo trí othair a roghnú le sínithe ard CSC agus TAM (Agliano et al, 2017; Pathria et al, 2019). D’fhéadfadh trialacha den sórt sin tuilleadh tairbhe a bhaint as measúnú cógasdinimiciúil ar cibé an féidir leis na oibreáin seo na conairí sin agus na bitheolaíochta siadaí a bhaineann leo a mhodhnú (Fíor 5). Ar deireadh, i bhfianaise plaisteacht an chórais seo, ba cheart na staidéir chógasdhinimiciúla seo a chomhlánú le hanailísí omica comhtháite ar na freagairtí oiriúnaitheacha ar na hidirghabhálacha teiripeacha seo, a d'fhéadfadh a bheith mar bhonn eolais do thrialacha teaglaim de ghníomhairí sineirgisteacha.

D’fhéadfadh go n-áireofaí imshuí ar chonair an phróitéin rialála comhartha CD alfa (SIRPa) i straitéis tharraingteach chun cur isteach ar crosstalk CSC-TAM. Is próitéin trasmembrane é CD47 a chuirtear in iúl ar CSCanna agus ar chealla ailse a fheidhmíonn mar chomhartha “ná hith mé” (Cioffi et al.2015); mar thoradh ar idirghníomhú CD47 le SIRPa ar mhacrophages tá cosc ​​ar fagaicíotóis ag TAMs (Matozaki et al, 2009). Méadaíonn teiripe frith-CD47 fagaicíotóis CSC in vitro agus laghdaítear ualach siadaí in vivo (Chan et al, 2009; Cioffi et al., 2015; Majeti et al., 2009), a mhéadaítear a thuilleadh nuair a chomhcheanglaítear an teiripe seo le ceimiteiripe (Cioffi). et al, 2015). Tá go leor trialacha cliniciúla a thástáil antasubstaintí frith-CD47 mhonaclónacha (Hu5F9-G4, SFR231, CC-90002, agus IBlI188) agus coscairí mion-mhóilín (TTI-621 agus ALX148) ar siúl (Fíor 5 ; Gregoire et al., 2020; Pathria et al, 2019). Deis eile chun cur isteach ar CSC-TAM ionaid crosstalk ar díriú ar fhachtóirí intuaslagtha a thacaíonn go cómhalartach le gach cineál cille. Mar shampla, léiríodh go gcuireann cosc ​​ar POSTN a bhaineann go sonrach le CSC agus a chonair ghaolmhar (Zhou et al, 2015) nó CCL5 de bhunadh TAM (Huang et al, 2020) isteach ar crosstalk CSC-TAM, go gcoisceann sé fás siadaí, agus go gcuireann sé le maireachtáil. i múnlaí luch de GBM agus ailse próstatach.

Ar nóta níos traidisiúnta, tá gealltanas teoranta léirithe ag na ceimiteiripeanna caighdeánacha cúraim maidir le hard-ghalar méadastatach mar gheall ar thocsaineacht throm agus ar fhorbairt tapa friotaíochta. Ós rud é go n-imríonn CSCanna agus TAManna róil ríthábhachtacha i bhforbairt friotaíochta drugaí (Agliano et al., 2017; De Palma agus Lewis, 2013), d'fhéadfadh cur isteach ar crosstalk CSC-TAM feabhas a chur ar a fhreagairt ar cheimiteiripe. Mar an gcéanna, cuireann CSCanna i siadaí ceimdhíonachacha cítocíní chun micrea-thimpeallacht pro-tumorigenic a chruthú trí mhacrophages a scealú i dtreo feinitíopa naprún-meall (Yama-shiniest al., 2014). Go deimhin, laghdaíonn ídiú TAManna CSCstem-ness cosc ​​ar mheitastasis agus feabhsaíonn sé freagrúlacht ceimiteiripeach in ailse pancreatach (Mitchem et al, 2013). Go meicniúil, cuireann TAManna gastacht agus cobhsaíocht an CSC chun cinn trí scaoileadh MFG-E8, rud a d’fhéadfadh gníomhachtú conairí STAT3 agus SHH a spreagadh i CSCanna CRC (Jinushi et al, 2011). Mar sin, léiríonn fianaise ghaireas go bhféadfaí díriú ar na ciorcaid CSC-TAM le haghaidh cóireálacha ailse núíosacha chomh maith le feabhas a chur ar éifeachtacht ceimiteiripe.

Ag díriúCSC-MDSCCrostalk

Spreag an tábhacht a bhaineann le MDSCanna maidir le fás siadaí, metastasis, angiogenesis, gas CSC, agus cosc ​​imdhíonachta a chur chun cinn na gníomhairí tástála a chuireann bac ar MDSCanna (Fleming et al, 2018). Díríonn straitéisí coisc MDSC ar earcaíocht (m.sh., cosc ​​ar CCR5 agus CXCR2), ídiú a chur chun cinn (m.sh., coscairí tyrosine-kinase agus oibreáin cheimiteiripeacha), agus bac a chur ar ghníomhaíocht imdhíon-shochtadh (m.sh., cosc ​​ar STAT3, fosphodiesterase-5, agus aicme I. deacetylases histone; Fleming et al., 2018). Mar sin féin, cuireann ilchineálacht MDSCanna agus easpa marcóirí ceallacha bac ar fhorbairt teiripí spriocdhírithe MDSC (Lu et al., 2019). Is é sin, is cealla myeloid ilchineálacha neamhaibí ilchineálacha iad MDSCanna comhdhéanta de PMN-MDSCanna agus M-MDSCanna, a bhfuil feidhmeanna bitheolaíocha ar leith acu. Féadfaidh gníomhairí reatha atá dírithe ar MDSC díriú ar fhoghrúpaí MDSC agus ar chineálacha cille eile san TME. Ina theannta sin, chuir an easpa marcóirí sonracha do MDSCanna daonna agus sainaithint na MDSCanna murine coibhéiseacha bac ar thaighde aistritheach. Ar deireadh, is féidir le stáit dlús agus gníomhachtaithe MDSC athrú go dinimiciúil sa TME.

D’ainneoin na ndúshlán sin, is fiú machnamh a dhéanamh ar roinnt straitéisí a dhíríonn ar chrostalk CSC-MDSC. Straitéis amháin is ea spriocdhíriú a dhéanamh ar STAT3, atá riachtanach faoi dhó do chothabháil CSC agus insíothlú/gníomhachtú MDSC, agus léirigh cosc ​​ar STAT3 gníomhaíocht fhrithmheallta a bhaineann le gastacht lagaithe CSC agus insíothlú/gníomhachtú MDSC i múnlaí luiche ailse (Fleming et al). ,2018; Peng et al, 2016). Straitéis eile a bheadh ​​ann ná díriú ar fhachtóirí intuaslagtha a chothaíonn crostalk CSC-MDSC. Mar shampla, cuireann cosc ​​ar MIF de bhun CSC nó IL-6 díorthaithe MDSC leis marthanacht i múnlaí luiche GBM (Otvos et al,2016) agus ailse chíche (Peng et al.,2016). Is éard a bheadh ​​i gceist leis an tríú straitéis ná neodrú symbiosis CSC-MDSC arna spreagadh le heacsóm. Go sonrach, cuireann cnagadh S100A9 in eiseasóim MDSC isteach ar ghníomhachtú STAT3 agus cuireann sé bac ar fhás siadaí i múnlaí luiche CRC (Wang et al, 2019b). Le chéile, léiríonn na léargais éagsúla meicniúla seo go gcuirfí isteach ar chonair IL-6/STAT3 mar straitéis chun cur isteach ar chrostalk CSC-MDSC agus bac a chur ar fhás siadaí. Ag díriúCill CSC-TCrostalk

Féadfaidh na hidirghníomhaíochtaí siombóiseacha idir CSCanna agus cealla T roinnt straitéisí teiripeacha beachtais a thairiscint freisin. Ar an gcéad dul síos, maidir le hailse chíche, tá sé léirithe go gcuireann imshuí fachtóirí tacaíochta cille T-reg-díorthaithe CSC, mar CCL1, bac suntasach ar fhás siadaí agus ar insíothlú cille T-reg (Xu et al,2017a). Tá éifeacht frith-meall den chineál céanna tugtha faoi deara i múnla luiche d’ailse paincréasach trí chosc ar fhachtóirí tacaíochta gasta T-chill-díorthaithe, mar Th17 IL-17 díorthaithe ó chill, rud a chuir isteach go mór ar fhás siadaí agus CSC. gastacht (Xiang et al, 2015). Is é an dara cur chuige leas a bhaint as acmhainneacht na n-imdhíonteiripe atá bunaithe ar T-chealla, go háirithe cosc ​​ar sheicphointí imdhíonachta (ICI). Baineann éifeachtacht frith-meall ICls le léiriú móilíní seicphointe imdhíonachta, mar PD-L1, sa TME (Ravindran et al., 2019). Tar éis na conairí STAT3 agus NOTCH3/mTOR a ghníomhachtú (Lee et al, 2016; Mansour et al., 2020), cuireann CSCanna leibhéil PD-L1 níos airde in iúl i gcomparáid le neamh-CSCanna i go leor cineálacha ailse, lena n-áirítear GBM, melanoma, SCCHN, CRC , ailse chíche, ailse gastric, agus ailse ovártha, inar féidir le PD-L1 gastacht CSC a chur chun cinn a thuilleadh, rud a spreagann lúb aiseolais dearfach (Gao et al, 2019; Gupta et al., 2016; Ravindran et al., 2019; Wei et al.,2019a). Chomh maith leis sin, is féidir na leibhéil PD-L1 a mhéadú tar éis idirghníomhaíochtaí cille imdhíonachta CSC siombóiseach. Mar shampla, is féidir le MDSCanna gastacht a chur chun cinn agus PD-L1 a athrialú i CSCanna trí ghníomhachtú an chosáin PI3K/AKT/mTOR (Komura et al, 2020). Mar thoradh air sin, cuireann CSCanna faoi deara eiseasóim chun PD-L1 a uasrialáil i macrophages trí ghníomhachtú conair STAT3 (Gabrusie-wicket al, 2018). Le chéile, cuireann na torthaí seo in iúl d’fhóntas féideartha IClagents, coincheap a fhaigheann tacaíocht ó fheabhsú teiripe frith-PD1 ar ghníomhaíocht frith-meall vacsaín CSC i múnla luiche d’ailse lamhnán (Shi et al., 2018b). Is é an tríú cur chuige ná teiripí teaglaim a fhorbairt a dhíríonn ar chrostalk cille imdhíonachta CSC agus ar sheicphointí imdhíonachta. Táirgeann ICUanna freagraí suntasacha i roinnt othar ailse; áfach, níl freagraí ag tromlach na n-othar. Tá sé léirithe ag staidéir mheicniúla go mbraitheann éifeachtacht ICUanna go mór ar an TME (Murciano-Goroff et al., 2020). Is iad TAManna, MDSCanna, agus cealla T-reg na cealla imdhíonachta is suntasaí sa TME, áit a gcruthaíonn siad idirghníomhaíochtaí siombóiseacha le CSCanna, idirghníomhaíonn siad lena chéile, agus cuireann siad feidhm chealla T faoi chois (Fíor 4). Go meicniúil, is féidir le TAManna agus MDSCanna freagairtí imdhíonachta frith-meall T-idirmheánaithe a chosc trí mhóilíní seicphointe imdhíonachta a léiriú go hard (m.sh., PD-L1, PD-L2, CD80, agus CD86), táirgeadh cítocíní imdhíon-bhrúiteacha. (m.sh., IL-10 agus TGF- ), agus earcú cealla T-reg imdhíon-shochtadh isteach san TME (Engblom et al., 2016; Kumar et al., 2016; Manto-vani et al, 2017). Leagann na staidéir seo béim ar an ngealltanas teiripí spriocdhírithe TAM-nó MDSC d'éifeachtacht fheabhsaithe ICl. Go deimhin, léiríonn comhlacht fianaise atá ag fás go bhfuil teiripí spriocdhírithe ar mhacra-phage, mar ghníomhachtú fagaicíotóis macrophage (Lian et al., 2019; Liu et al., 2018) nó athchlárú TAMs ó pro- go frith-meall. feinitíopa (Baer et al, 2016; Guerriero et al, 2017; Kaneda et al., 2016; Zhu et al., 2014), sineirgí a dhéanamh le ICls i múnlaí lucha ailse iolracha. Mar an gcéanna, teiripí atá dírithe ar MDSC, trí chosc a chur ar insíothlú MDSC (Flores-Toro et al., 2020; Highfillet al., 2014; Liao et al., 2019; Zhao et al., 2020) nó bac a chur ar ghníomhachtú MDSC (Davis et al, 2017; Liu et al, 2020; Lu et al., 2017), sineirgíocht láidir le ICUanna i múnlaí luiche. Spreag na staidéir réamhchliniciúla seo trialacha teiripe teaglaim do go leor cineálacha ailse (Hou et al., 2020; Pathria et al., 2019).

Nótaí Deiridh agus Peirspictíochtaí sa Todhchaí

Tá an paraidím géiniteach chun tosaigh ar ár gcur chuige maidir le teiripe ailse, ag giniúint go leor gníomhairí a dhíríonn ar imeachtaí oincogenic tiománaithe i gcealla ailse. Le blianta beaga anuas, tá méadú tagtha ar an spéis i spriocanna atá ag feidhmiú laistigh d'éiceachóras TME mar gheall ar an rath a bhí ar dhíolúine agus ar angaigéineas a dhíriú. Tá catalógú déanta ag an athbhreithniú seo go sonrach ar an gciorcadaíocht mhóilíneach atá mar bhonn le hidirghníomhartha cómhalartacha idir CSCanna agus cealla imdhíonachta, lena n-áirítear TAMs, MDSCs, agus cealla T, i gcothabháil siadaí. Léirítear an crostalk déthreorach seo ar leibhéil éagsúla, lena n-áirítear earcú agus gníomhachtú ceall imdhíonachta faoi threoir CSC agus ról na gceall imdhíonachta seo chun gascheall cille ailse a chur chun cinn agus nideoige tacaíochta CSC a bhunú. Tá tréithriú móilíneach symbiosis cille CSC-imdhíonachta tar éis straitéisí teiripeacha féideartha a nochtadh, lena n-áirítear díriú dé ar bhealaí ríthábhachtacha atá i ngníomh i gcealla CSC agus imdhíonachta araon (m.sh., STAT3 agus PI3K, ag cur isteach ar na móilíní atá freagrach as idirghníomhaíochtaí cealla imdhíonachta CSC (m.sh., CD). 47-SIRPa), agus ag neodrú na bhfactóirí intuaslagtha a thacaíonn go cómhalartach le CSCanna agus cealla imdhíonacha (m.sh., IL-6).CSC-imdhíonachtaléirigh idirghníomhaíochtaí cille freisin lárnacht na meicníochtaí móilíneacha núíosacha seo maidir le tumorigenesis, metastasis, agus friotaíocht ceimiteiripe a thiomáint. Mar sin, d’fhéadfadh díriú ar an gciorcad móilíneach seo cur isteach ar chomhspleáchas cille imdhíonachta CSC agus feabhas a chur ar éifeachtacht na dteiripí traidisiúnta.

Cé go bhfuil ár n-eolas ar chrostalk cille imdhíonachta CSC ag aibíocht, beidh gá le ceisteanna iolracha a fhreagairt chun léargais mheicníochta a thiontú go héifeachtach agus go córasach in idirghabhálacha teiripeacha nua. Ar an gcéad dul síos, bhí go leor staidéir a imscrúdaíonn crosstalk cille imdhíonachta CSC ag brath ar shamhlacha comhchultúir líne cille nó cealla scoite ó fhíocháin siadaí, rud a leagann béim ar an ngá atá le staidéir chomhlántacha ag baint úsáide as samhlacha in vivo, bailíochtú géiniteach, agus anailísí dinimiciúla ar an TME ag baint úsáide as rianú línéadaigh. agus teicneolaíochtaí íomháithe tomagrafaíochta ríomha tomagrafaíochta (CT). D’fhéadfaí samhlacha in vivo den sórt sin a chomhlánú le cultúir orgánaigh, a bhfuil an chuma orthu go ndéanann siad gnéithe a bhfíochán foinseach a athchaitheamh go dílis (Baker, 2018). Is é sin, d'fhéadfadh orgánaigh chealla ailse agus comhchultúir cille imdhíonachta feidhmiú mar chórais mhúnla tréchur níos láidre agus níos airde chun staidéar a dhéanamh ar idirghníomhaíochtaí dinimiciúla agus cómhalartacha idir CSCanna agus cealla imdhíonachta agus chun gníomhairí teiripeacha a thástáil a dhíríonn ar crosstalk cille imdhíonachta CSC. Sa dara háit, plaisteacht agus ilchineálacht shuntasach an dá CSC (aistriú idir stáit ghas i gcoinne stáit neamhghas) agus cealla imdhíonachta (lena n-áirítear na haistrithe laistigh agus trasna cineálacha cille, mar an trasdul thar an speictream feinitíopach i TAMs, difreáil MDSC go PMN- Leagann foghrúpaí MDSC agus M-MDSC, agus idirdhealú idir M-MDSCanna go TAManna) béim ar na dúshláin maidir le nádúr comhthéacs-shonrach ciorcaid cille imdhíonta CSC ar leith ag céimeanna meall éagsúla agus i gcineálacha ailse éagsúla a shainaithint, chomh maith le hathruithe ar CSC. -idirghníomhaíochtaí cille imdhíonachta mar thoradh ar idirghabhálacha teiripeacha. Dá bhrí sin, chun leas a bhaint as an bpoitéinseal iomlán a bhaineann le díriú ar crosstalk cille imdhíonachta CSC, beidh gá le húsáid fhairsing siRNA-seq chun fodhaonraí nua a aithint agus chun stáit fiseolaíocha CSCanna agus cealla imdhíonachta a shainiú, chomh maith lena n-crosstalk i gcomhthéacsanna siadaí sonracha agus faoi nochtadh do áirithe. teiripí. Ní mór iniúchadh aonchealla den sórt sin a chomhlánú le hanailísí feidhmiúla agus géiniteacha a úsáideann córais mhúnla in vivo chun spriocanna agus sásraí a rialaíonn comhspleáchas cealla imdhíonachta CSC a shainaithint agus a bhailíochtú. Ag cur san áireamh líon na bhfachtóirí atá i gceist, tá frithchomhlachtaí déshonracha ag díriú ar phríomhfhachtóirí ag gníomhú go comhbheartaithe saCSC-chill imdhíonachtaba chóir ciorcad a mheas. Ar an tríú dul síos, thar go leor cineálacha siadaí, is cosúil gurb é an conair IL-6/IL-6R/STAT3 an tiománaí is suntasaí agus is tábhachtaí maidir le traschaint cille imdhíonachta CSC, mar is léir ón gcinneadh go cógaseolaíoch cuireann cosc ​​ar chonair IL-6R/STAT3 isteach ar dhul chun cinn siadaí agus laghdaítear gas CSC, TAMs, agus MDSCanna in ailse lamhnán, ailse chíche, agus samhlacha luch HCC (Kobatake et al., 2020; Peng et al. , 2016; Wan et al., 2014). Mar sin féin, tá gá le himscrúdú níos mionsonraithe ar ghníomhartha na ndrugaí seo, mar go ndírítear orthu freisin cealla stromal eile san TME. Is é sin le rá, b’fhéidir nach mbaineann na gníomhartha frith-meall le crostalk cille imdhíonachta CSC agus/nó d’fhéadfaidís díriú ar chealla stromal le gníomhartha in aghaidh CSCanna, TAManna agus MDSCanna. Maidir leis seo, bheadh ​​múnlaí luiche a ndearnadh innealtóireacht ghéiniteach orthu úsáideach chun an iliomad ról atá ag an gconair IL-6/L-6R/STAT3 a dháileadh go sonrach i CSCanna, TAMs, MDSCanna, agus/nó T-chealla i gcoinne cealla eile laistigh den éiceachóras TME. Ar deireadh, i dteannta le TAManna, MDSCanna, agus cealla T, léirigh anailísí neamhchlaonta ar thacair sonraí TGGA go bhfuil baint ag gaschealla cille ard ailse le cealla NK laghdaithe (Miranda et al, 2019), ag moladh crosstalk féideartha CSC-NKcell. Is gnách go mbíonn CSCanna i mbaol marú le cealla NK gníomhachtaithe; áfach, léiríonn comhlacht fianaise atá ag fás go bhféadfadh CSCanna a bheith frithsheasmhach do chealla NK i roinnt cineálacha ailse, mar GBM, AML, agus ailse chíche (Sultan et al, 2017). Léiríonn fianaise atá ag teacht chun cinn go bhfuil gníomhaíocht frith-CSC cealla NK ag brath go mór ar an TME agus gur féidir gníomhachtú cille NK a chur faoi chois le cealla TAMs, MDSCs, agus T-reg (Bruno et al, 2019; Ghiringhel et al, 2006; Kmeta et al, 2017). Chomh maith le cealla NK, léiríonn fianaise an-teoranta go bhfuil baint ag gas cille ailse le láithreacht cealla dendritic (DCS), B-chealla (Hsuet al., 2018; Miranda et al., 2019), agus neutrophils (Hira et al. ,2015; Hwang et al., 2019). Mar sin féin, tá nádúr an crosstalk idir CSCanna agus na ceithre chineál cealla imdhíonachta (cealla NK, cealla B, DCs, agus neutrophils) anaithnid den chuid is mó. Dá bhrí sin, déanfaidh staidéir bhreise arb iad is sainairíonna iad crosstalk den sórt sin, chomh maith le gaol na gceithre chineál cille seo le cealla imdhíonachta eile, lena n-áirítear TAMs, MDSCs, agus cealla T, an bealach chun imdhíonteiripeanna núíosacha agus níos éifeachtaí a fhorbairt.

Go hachomair, chuireamar fianaise mhéadaithe i láthair a thugann le tuiscint idirghníomhartha cille imdhíonta CSC mar thiománaithe forbartha siadaí lena mbaineann go leor sainmharcanna ailse agus mar mhodhnóirí ar an bhfreagairt ar idirghabhálacha teiripeacha. Chun leas a bhaint as acmhainneacht theiripeach na n-idirghníomhaíochtaí seo, beidh gá le bailíochtú dian ar na spriocanna agus na meicníochtaí is bun leis an gcaidreamh siombóiseach seo chomh maith le tuiscint níos doimhne ar na comhthéacsanna bitheolaíocha sonracha ina n-imríonn siad róil riachtanacha teorannaithe rátaí i gcothabháil siadaí. Rachaidh baint amach rathúil na sprice seo go mór chun tairbhe na n-othar ailse.