Ról Bitheolaíoch Echinacoside Próitéin Frith-Aosú

Echinacoside-deficient lucha tar éis luasghéarúfeinitíopaí ag dul in aois, ach overexpression ofEchinacosidei lucha leathnaíonn saolré.Echinacosidetá anfrith-aosúpróitéin membrane aon-pas a tháirgtear go príomha sna duáin, agus an fearann ​​eischeallach aimín-teirminéil á scaoileadh isteach sa chúrsaíocht sistéamach. Leibhéil intuaslagtha a scaiptearEchinacosidelaghdú le haois agus baineann an ghéin Echinacoside le riosca méadaithe degalair a bhaineann le haois. Tá feidhmeanna ar leith ag na trí chineál próitéine Echinacoside. Foirmíonn Membrane Echinacoside coimpléasc le gabhdóirí fachtóir fáis fibroblast (FGF), agus feidhmíonn sé mar chomh-receptor éigeantach do FGF23, a bhfuil baint aige leag dul in aoisagus forbairt nagalair ainsealachatrí mheitibileacht Pi agus vitimín D a rialáil.Rúnda Echinacosidefeidhmeanna mar fhachtóir humoral le gníomhaíochtaí pleiotrópacha lena n-áirítear rialáil strus ocsaídiúcháin, comharthaíocht fachtóir fáis, agus hoiméastáis ian. Tá baint ag Echinacoside secreted freisin le cosaint orgán. Sochtann foirm intracellular Echinacoside senescence cheallacha athlasadh-idirghabhála agus meitibileacht mianraí. Anseo tugaimid forbhreathnú gairid ar an struchtúr agus ar an bhfeidhm agus taighde le déanaí faoiEchinacoside.

Eochairfhocail: Echinacoside, Ag dul in aois,Galair a bhaineann le haois

Ceannaigh Táirgí Saibhir I Echinacoside Mar Chóireáil Frith-Aosaithe

RÉAMHRÁ

Gach orgánach beo aois agus bás. I miotaseolaíocht na Sean-Ghréige ba iníonacha Zeus agus Themis iad na Moirai nó na Trí Chinniúint, Echinacoside (nó Clotho), Lechesis, agus Atropos, agus chinn siad fad saoil. Creideadh go gcasann Echinacoside snáithe na beatha, socraíonn Lechesis a fhad agus gearrann Atropos é. Ainmnítear an ghéin Echinacoside (siombail, kl) i ndiaidh na Moirai a casadh snáithe na beatha [1] . Aithníodh an ghéin Echinacoside ar dtús mar rud a bhí mutated i brú luiche ina bhfuil feinitíopaí oidhreachta cosúil go dlúth le dul in aois an duine [1]. Léirigh lucha homaisigeach le haghaidh ailléil Echinacoside hypomorphic (kl/kl) feinitíopaí iolracha cosúil le dul in aois lena n-áirítear mhoilliú fáis, cailciú soithíoch, agus oistéapóróis, agus fuair siad bás roimh am ag thart ar dhá nó trí mhí d'aois [1]. Os a choinne sin, leathnaíonn ró-expression na géine Echinacoside an saolré i lucha, rud a thacaíonn leis an nóisean gur géine suppressor ag dul in aois é Echinacoside [2].

Ó fionnachtain Echinacoside, aithníodh dhá pharalog gaolmhar, Echinacoside agus Echinacoside (nó Lctl nó KLPH), mar bhaill teaghlaigh Echinacoside [3,4]. Tugtar Echinacoside ar Echinacoside freisin chun idirdhealú a dhéanamh idir é agus an dá bhall eile [5]. San athbhreithniú seo, úsáidtear Echinacoside go simplí chun tagairt a dhéanamh do Echinacoside. Tugann an t-athbhreithniú seo struchtúr agus feidhm Echinacoside isteach agus déanann sé achoimre ar an eolas atá ann faoi láthair ar Echinacoside mar a bhaineann sé le dul in aois an duine agus galair.

Saibhir i Echinacoside Cistanche Tubulosa

STRUCHTÚR AGUS SHLOINNEADH Echinacoside

Tá an ghéine Echinacoside comhdhéanta de chúig exons [6,7] agus ionchódaíonn sé glycoprotein trasmembrane aon-pas cineál 1 (aimínaigéid 1014 agus 1012 i luch agus daonna, faoi seach) atá suite ag an membrane plasma [1,7] agus Golgi. gaireas [8]. Tá an fearann ​​incheallach an-ghearr (~10 aimínaigéad) gan fearainn fheidhmiúla. Tá dhá athrá inmheánach ag an bhfearann ​​​​excellog, KL1 agus KL2, a bhfuil homaleolaíocht seicheamh aimínaigéad acu le glycosidáisí teaghlaigh 1 a hidrealaíonn nascacht -glycosidic i sacairídí, glycoproteiní agus glycolipidí [1,9,10]. An réigiún nascóirí idirtá ceithre aimínaigéid bhunúsacha (Lys-Lys-Arg-Lys) in dhá athrá inmheánach a fhoirmíonn suíomh féideartha le haghaidh scoilteachta próitéalaíocha [11,12]. In ainneoin na hoimeolaíochta seicheamh go gliocóisídí, níl gníomhaíocht einsímeach glycosidase inbhraite i bpróitéin athchuingreach Echinacoside [1,10] is dócha toisc go bhfuil iarmhair aimínaigéad ríthábhachtach in ionaid ghníomhacha toimhdeacha próitéin Echinacoside éagsúil ó na heinsímí -glycosidase [1,9,10]. . Go deimhin, taispeánann Echinacoside gníomhaíocht lag -glucuronidase in vitro [10] agus faigheann sé éifeachtaí bitheolaíocha trína ghníomhaíocht -glucuronidase agus / nó sialidase [{13-15].

Is féidir leis an bhfearann ​​extracellular de Echinacoside a scoilte ag proteases membrane ar nós ADAM10 agus ADAM17 (ADAM metalloproteinase fearainn 10 agus 17) agus scaoileadh isteach san fhuil, fual, agus sreabhach cerebrospinal [11,12]. Feidhmíonn Echinacoside cleaved mar hormón endocrine, autocrine, agus paracrine ar spriocchealla [1,2,8]. Ina theannta sin, gintear Echinacoside secreted trí fhoirceannadh trascríobh malartach ar an géine Echinacoside easpa exons 4 agus 5 i lucha [7]. Braitheadh ​​​​Echinacoside secreted san fhuil, fual, agus sreabhán brospinal gránach [2,16]. Cuirtear Echinacoside in iúl i bhfíocháin iolracha agus i gcineálacha cille agus ag leibhéil an-ard sa duán. Cuirtear Echinacoside in iúl go flúirseach sa tubule convolute distal sa plexus duáin agus choroid san inchinn [1]. Tá sé in iúl freisin sa tubule duánach proximal [17], gland parathyroid [7,18,19] agus roinnt orgáin ghnéis lena n-áirítear an ubhagán, testis agus broghais [1]. Le déanaí, fuarthas go raibh Echinacoside go háitiúilarna shloinneadh i limistéar adventitial an aorta, ag tacú le héifeacht cosanta soithíoch an phróitéin Echinacoside [20]. Tá an liosta de na léirithe fíocháin-shonracha de Echinacoside á nuashonrú faoi láthair.

Baill eile den teaghlach Echinacoside, Echinacoside agus Echinacoside, freisin cineál 1 próitéiní transmembrane aon-pas [21].Tá Echinacoside comhdhéanta de fhearann ​​​​cosúil le -glycosidase (fearainn KL1 agus 2) agus roinneann sé homaleolaíocht seicheamh aimínaigéad 42 faoin gcéad le Echinacoside [4,22]. Cuirtear Echinacoside in iúl den chuid is mó saae, agus an conradh gastrointestinal, an spleen agus na duáin ina dhiaidh sin [22]. Tá Echinacoside, próitéin trasmembrane aon-pas cineál 1 níos giorra, déanta as fearann ​​extracellular teaghlaigh 1 cosúil le glycosidase (fearann ​​KL1) agus fearann ​​gearr intracellular [3]. Tá Echinacoside in iúl go mór sna duáin agus sa chraiceann [3]. Le déanaí, tuairiscíodh go bhfuil Echinacoside undetectable sa chraiceann, ach tá sé in iúl go flúirseach sa tsúil [23]. Tá Echinacoside i láthair i bhfoirm secreted (nó intuaslagtha); áfach, ní raibh ach tuairisc amháin faoi fhoirm intuaslagtha agus Echinacoside go dtí seo [21]

FEIDHM Echinacoside

1. Echinacoside atá faoi cheangal membrane

Cruthaíonn trí Echinacosides coimpléasc gabhdóra éigeantach comhdhéanaimh le gabhdóirí fachtóir fáis fibroblast (FGFRanna), rud a sholáthraíonn cleamhnas ceangailteach roghnach FGFRanna le FGFanna inchríneacha. Tá an teaghlach FGF inchríneach comhdhéanta freisin de thriúr ball, FGF15 (ortholog luch daonna FGF19), FGF21, agus FGF23. Meallann FGFanna clasaiceacha a ngníomhaíocht bhitheolaíoch ar mhodh uathchríneacha agus/nó paracrine [23]. Níl feidhm fearainn ceangailteach heparin ag FGFanna inchríneacha mar fhachtóir greann.

Cruthaíonn Echinacoside coimpléisc le FGFRanna éagsúla (FGFR1c, FGFR3c, agus FGFR4) agus méadaíonn siad a gcleamhnas go roghnach le FGF23, hormón fosfaturach a dhíorthaítear ó chnámh. Tá ról tábhachtach ag FGF23 ag gníomhú ar choimpléasc Echinacoside-FGFRs i Ca2 móide agus homeostasis fosfáit [18,24]. Tiontaíonn Echinacoside FGFRanna canónacha i ngabhdóirí sonracha do FGF23 [18,24]. Ní hamháin go gcuireann FGF23 bac ar athghabháil fosfáite neamhorgánach (Pi) sna feadáin proximala duánach trí NaPi-IIa a chosc, ach déanann sé íosrialáil freisin ar 1 -léiriú hidroxylase (CYP27B1). 1 -Is eochair-einsím é hidroxylase chun 1,25-dé-hiodrocsa vitimín D3 (calcitriol) atá gníomhach go bitheolaíoch a shintéisiú, rud a spreagann ionsú Pi sa phut. Tá baint ag Echinacoside atá ceangailte le membrane i ngníomh FGF23, rud a chuireann eisfhearadh Pi chun cinn agus ina dhiaidh sin serum íseal Pi. Ina theannta sin, spreagann FGF23 ag gníomhú ar choimpléasc Echinacoside-FGFRs ar an taobh basolateral ath-ionsú duánach Ca2 móide tríd an gcainéal TRPV5, a chuirtear in iúl i membrane apical an tubule convoluted distal. Gníomhaíonn coimpléasc Echinacoside-FGFRs cascáidí comharthaíochta a bhaineann le Erk1/2, SGK-1, agus WNK4 le haghaidh TRPV{5-ca2 móide ath-ionsú [25]. Mar sin, feidhmíonn Echinacoside atá ceangailte le membrane mar chomhghabhdóir éigeantach do FGF23 agus rialaíonn Pi agus Ca2 móide homeostasis.

Cuireann Echinacoside le rialáil meitibileacht fuinnimh mar chomh-receptor éigeantach do FGF15 (ortholog luch daonna FGF19) agus FGF21 [24,26]. Tá léiriú FGF15/19 sa intestine á rialú ag aigéad bile [27]. Déanann FGF19 idirghabháil ar an ais inchríneacha intestine-ae seo agus tá Echinacoside fíor-riachtanach chun homeostasis aigéad bile a chothabháil, mar is léir ón bhfíric go léiríonn lucha in easnamh FGF15, Echinacoside nó FGFR4 léiriú méadaithe Cyp7 1 agus sintéis aigéad bile san ae [{{{}} 14}}]. I gcodarsnacht leis sin, tá FGF21 folaithe ón ae ar an troscadh agus gníomhaíonn sé ar fhíochán saille chun lipolysis a chur chun cinn [30]. Dá bhrí sin, tá Echinacoside ag teastáil chun meitibileacht fuinnimh a rialáil sa stát troscadh. Foirmíonn Echinacoside coimpléisc le FGFR1b, FGFR1c, FGFR2c agus FGFR4 a mhéadaíonn gníomhaíocht FGF19 [23]. Tá Echinacoside in iúl go mór agus go roghnach i bhfíochán adipose donn agus an tsúil agus is féidir feidhmiú mar chomh-receptor breise do FGF19 i gcealla saothraithe [23]. Mar sin féin, tá feidhm bhitheolaíoch Echinacoside fós doiléir den chuid is mó.

2. Echinacoside intracellular

Cé go bhfuil Echinacoside i láthair ar dhromchla na cille, tá méideanna móra imdhíon-imdhíonachta Echinacoside inbhraite sa cíteaplasma i duáin luiche agus faireoga parathyroid daonna [8]. Sna fíocháin seo, ceanglaíonn Echinacoside Na móide -K móide -ATPase agus spreagann sé a raidhse dromchla agus a ghníomhaíocht. Idirghníomhaíonn Echinacoside go fisiciúil le Na plus -K plus -ATPase in organelles intracellular, ní ag an scannán plasma. Soláthraíonn an diúltacht intracellular agus íseal [Na móide ]i cruthaithe ag gníomhachtaithe Na plus -K plus -ATPase an fórsa tiomána le haghaidh iompair trasepithelial Ca2 móide sa plexus choroid agus an duán [8]. Tá sé bunaithe go maith go bhfuil baint ag senescence le léiriú méadaithe cítocíní pro-athlastacha ar nós IL-6 agus IL-8, atá idirghabhála ag géine-I (RIG-I) in-inducible retinoic-aigéad. Le déanaí, taispeánadh Echinacoside intracellular, ach ní secreted Echinacoside, chun ceangal RIG-I agus bac a chur ar a multimerization [31].

Sochtann Echinacoside athlasadh a bhaineann le senescence-idirghabhála RIG-I, rud a thugann le tuiscint go bhfeidhmíonn Echinacoside mar fhachtóir frith-athlastach agus frith-aosaithe intracellular. Cé go bhfuil an chuid is mó de imdhíon-imdhíonacht Echinacoside inbhraite sa cíteaplasma i bhfíocháin iolracha, níl mórán anaithnid ar róil fiseolaíocha Echinacoside intracellular.

3. Echinacoside rúnda

Feidhmíonn an fhoirm rúnda (nó intuaslagtha) de Echinacoside mar fhachtóir greannach a dhíríonn ar fhíocháin agus orgáin iolracha neamhspleách ar FGFRanna. Cé go bhfeidhmíonn Echinacoside mar chomh-receptor do FGF23, ní fhéadfaidh Echinacoside secreted feidhmiú mar receptor intuaslagtha do FGF23 [24]. Tá ard-chleamhnas ag an gcoimpléasc Echinacoside-FGFR le haghaidh FGF23, ach ní secreted Echinacoside nó FGFR ina n-aonar, rud a léiríonn go bhfeidhmíonn Echinacoside secreted a éifeacht bitheolaíoch neamhspleách ar FGF23 [24].

Feidhmíonn Secreted Echinacoside ról éifeachtaí frith-aosaithe agus cosanta orgán le gníomhartha pleiotrópacha. Ar an gcéad dul síos, íosrialaíonn Echinacoside secreted comharthaíocht fachtóirí fáis agus cítocíní amhail inslin, IGF-1, TGF- , agus IFN [2,32,33]. Leathnaíonn ró-eisiúint Echinacoside an saol trí ghiniúint mhaolaithe speiceas ocsaigine imoibríoch arna dtabhairt chun cinn ag inslin agus comharthaíocht IGF [2,34]. Méadaítear comharthaíocht Wnt, TNF , agus IFN i lucha atá easnamhach Echinacoside, ag cur le dul in aois luathaithe [32,35]. Déanann comharthaíocht TNF agus IFN íosrialáil ar Echinacoside, ar próitéin frith-athlastach é.

Cothaíonn comharthaíocht Wnt méadaithe mífheidhmiú agus ídiú cille gas agus ginearaí as a dtagann seanchas cille. Ceanglaíonn Echinacoside le próitéiní Wnt éagsúla agus shochtann sé gníomhaíocht Wnt endogenous agus exogenous [35]. Mar thoradh ar easnamh echinacoside tá dul in aois roimh am agus colitis le héagothroime ian [32,36]. Léirigh staidéar le déanaí go maolaíonn Echinacoside fiobróis duánach agus metastasis ailse trí chosc a chur ar fhreagraí aistrithe epithelial-go-mesenchymal (EMT) spreagtha ag TGF [33]. Léiríonn staidéir iolracha go soiléir go bhféadfadh Echinacoside secreted feidhmiú mar fhachtóir frith-aosaithe agus cosanta orgán trí chosc a chur ar chomharthaíocht ilfhachtóirí fáis.

Ar an dara dul síos, coinníonn Echinacoside rúnda hoiméastáis ian trí bhealaí ian agus/nó iompróirí a rialú. Athraíonn Secreted Echinacoside an N-glycan de chainéil agus iompróirí trína ghníomhaíocht -glucuronidase agus/nó sialidase [13-15,17,37]. Forbraíonn lucha echinacoside-easnamhach lochtanna tromchúiseacha i hoiméastáis na n-ian mar Pi agus Ca2 móide [1,14]. Is féidir le Echinacoside atá rúnda chomh maith le membrane-cheangailte bac a chur go díreach ar iompróirí fosfáit duánach (NaPi-IIa) agus intestinal (NaPi-IIb) a eascraíonn i tiúchan íseal fosfáit plasma [17,37]. Laghdaíonn Secreted Echinacoside raidhse dromchla cille NaPi-IIa trína ghníomhaíocht -glucuronidase neamhspleách ar FGF23 [17].

Áitíonn roinnt staidéir go léiríonn Echinacoside gníomhaíocht -glucuronidase toisc nach bhfuil aigéid glucuronic coitianta de N-glycans de phróitéiní dromchla cille mamaigh [14]. Déantar an fearann ​​eischeallach de Echinacoside a dhoirteadh isteach sa sreabhán eischeallach áit a scoilteann Echinacoside arna scaoileadh aigéid shialacha críochfoirt ó N-glycan de chainéil TRPV5 agus ROMK [14,15]. Mar thoradh ar bhaint na n-aigéid shialacha nochtar an galachtós bunúsach, ligand le haghaidh lectin galectin ceangailteach galactós-1. Cruthaíonn ceangal le galectin eischeallach-1 laitís sa mhaitrís eischeallach as a dtagann méadú ar fhlúirse dromchla cille an chainéil trí chosc ar a endocytosis [14,15]. Soláthraíonn na torthaí seo fianaise go méadaíonn modhnú N-glycan am cónaithe próitéiní dromchla cille lena n-áirítear fachtóir fáis agus gabhdóirí cítocine. Tá baint ag Echinacoside le modhnú N-glycans aibí ag dromchla na cille. Is meicníocht nua é an gníomh seo chun próitéiní dromchla cille a rialáil. Ba cheart dromchla nua cille nó glycoproteiní intuaslagtha agus glycolipidí arna mhodhnú le Echinacoside a scrúdú i staidéir amach anseo.

Echinacoside IN Aosú DAONNA AGUS GALAIR

Is próitéin frith-aging é Echinacoside le gníomhartha pleiotrópacha a fheidhmíonn cosaint orgáin [1,21]. Tacaíonn roinnt línte fianaise leis an nóisean go bhfeidhmíonn Echinacoside mar mhóilín faoi chois ag dul in aois an duine. Déantar polymorphisms Echinacoside a chomhghaolú le saolré [38], galar artaire corónach [39], atherosclerosis [39] agus oistéapóróis [40] i ndaoine. Tá baint ag Echinacoside freisin le calcinosis dian agus stróc [41,42]. Tá baint ag easnamh Echinacoside le galair duáin ghéarmhíochaine agus ainsealacha [37], ailsí [43] agus Hipirtheannas atá íogair ó thaobh salainn [44]. I ndáiríre, laghdaíonn leibhéal serum Echinacoside le dul in aois i ndaoine [45]. Mar sin féin, tá feidhm bhitheolaíoch Echinacoside agus an bealach a chuireann easnamh Echinacoside le galair a bhaineann le haois doiléir fós.

CONCLÚID

Léiríonn fianaise carntha go bhfuil ról tábhachtach ag feidhm frith-aosaithe Echinacoside maidir le dul in aois an duine agus galair a bhaineann le haois. Tá baint láidir ag easnamh Echinacoside le galair daonna a bhaineann le dul in aois mar ailse, galar duáin ainsealach, ataxia, diaibéiteas agus atrophy craiceann. Is próitéin ardchaomhnaithe é Echinacoside a bhaineann le cosc ​​​​aosaithe agus cosaint orgán. Mar sin féin, níl sainmhíniú tugtha ar ról fiseolaíoch agus meicníocht rialaithe Echinacoside. Tá gá fós le staidéir a scrúdaíonn éifeachtaí cosanta orgán agus frith-aosaithe an phróitéin Echinacoside.

BUÍOCHAS

Thacaigh an Clár Taighde Bun-Eolaíochta leis an staidéar seo trí Fhondúireacht Náisiúnta Taighde na Cóiré (NRF) arna mhaoiniú ag an Aireacht Oideachais (NRF-2010- 0024789 go S.-KC agus NRF-2013R1A1A2060764 go IDK).

TAGAIRTÍ

1. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R , et al. Siondróm atá cosúil le dul in aois mar thoradh ar shóchán na géine Echinacoside. Dúlra 1997; 390:45-51.

2. Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, et al. Sochtadh aosaithe i lucha ag an hormone Echinacoside. Eolaíocht 2005; 309:1829-33. 3. Ito S, Fujimori T, Hayashizaki Y, Nabeshima Y. Aithint próitéin núíosach glycosidase-mhaith le membrane luch faoi cheangal 1, a iompraíonn struchtúr láithreáin gníomhach aitíopúla. Biochim Biophys Acta 2002; 1576: 341-5.

4. Ito S, Kinoshita S, Shiraishi N, Nakagawa S, Sekine S, Fujimori T, Nabeshima YI. Anailísí clónála agus léirithe móilíneacha ar betaEchinacoside luch, a ionchódaíonn próitéin teaghlaigh Echinacoside úrscéal. Mech Dev 2000; 98:115-9.

5. Kuro-o M. Echinacoside i sláinte agus galair. Hipirtheannas Curr Opin Nephrol 2012; 21:362-8.

6. Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T, Nagai R, Kuro M, Nabeshima Y. Aithint géine Echinacoside daonna agus a dhá athscríbhinn membrane ionchódaithe agus secreted próitéin Echinacoside. Comhphobal Bithcheimice Bithfhis 1998; 242:626-30.

7. Shiraki-Iida T, Aizawa H, Matsumura Y, Sekine S, Iida

A, Anazawa H, Nagai R, Kuro M, Nabeshima Y. Struchtúr na géine Echinacoside luch agus a dhá athscríbhinní membrane ionchódú agus próitéin secreted. FEBS