Easnamh Uathphagy i Neamhoird Néarfhorbartha Cuid 1

Teibí

Is cosán féin-díleá cille é autophagy tríd an lísóm agus tá ról ríthábhachtach aige maidir le hoiméastáis cheallacha agus cíteachosaint a chothabháil. Nochtann tréithriú géinte a bhaineann le hútarphagy i múnlaí cille agus ainmhithe feidhmeanna éagsúla fiseolaíocha na n-uathphagy i gcineálacha cille agus fíocháin éagsúla.

Tá autophagy ar cheann de na spotaí te den taighde reatha, agus tá cuimhne mar chuid riachtanach dár saol laethúil. Ní cosúil go bhfuil mórán ceangail idir an dá cheann, ach tá gaol an-dlúth acu.

Is éard is autophagy ann ná an próiseas trína ngabhann cealla, a bhriseann síos agus a n-athúsáideann siad a gcomhpháirteanna. Tá an próiseas seo ann i bhformhór na gcealla. Is féidir leis na cothaithigh a theastaíonn ó na cealla a sholáthar agus substaintí díobhálacha a ghlanadh sna cealla agus gnáth-mheitibileacht na gceall a chothabháil.

Le blianta beaga anuas, fuair staidéir go bhfuil dlúthbhaint ag autophagy le cuimhne. Is féidir le autophagy ábhair dramhaíola agus substaintí díobhálacha a ghlanadh i gcealla, a dhéanann difear d'fheidhm na néaróin agus dá bhrí sin tionchar a imirt ar ghnáthoibriú na cuimhne. Ina theannta sin, is féidir le autophagy meitibileacht a chur chun cinn freisin agus comhpháirteanna ceallacha nua a ghiniúint le linn na timthriall cille, rud atá an-tairbheach do dheisiú néaróin agus feabhas a chur ar chuimhne.

Ina theannta sin, fuair staidéir go bhféadfadh autophagy a bheith an-tairbheach freisin chun galair a chosc. Mar shampla, is féidir le autophagy próitéiní carntha a ghlanadh i gcealla, a fheictear go minic i daoine scothaosta agus othair le galair a bhaineann le haois. Is féidir leis na próitéiní seo a ghlanadh bás agus meathlú néaróin a chosc go héifeachtach, rud a laghdóidh tarlú galair a bhaineann le haois.

I mbeagán focal, tá ról an-dearfach ag autophagy chun cuimhne a fheabhsú agus cosc ​​​​a chur ar ghalair. Ba cheart dúinn aird a thabhairt ar stíl mhaireachtála shláintiúil a chothabháil agus cleachtadh agus aiste bia cuí a chothabháil, ar féidir leo tarlú autophagy a chur chun cinn, cuimhne a fheabhsú, agus cosc ​​​​a chur ar ghalair. Is féidir a fheiceáil go gcaithfimid cuimhne a fheabhsú, agus is féidir le Cistanche deserticola feabhas mór a chur ar chuimhne toisc gur ábhar íocshláinte traidisiúnta Síneach é Cistanche deserticola a bhfuil go leor éifeachtaí uathúla aige, agus is é ceann acu cuimhne a fheabhsú. Tagann éifeachtúlacht Cistanche deserticola as na comhábhair ghníomhacha iolracha atá ann, lena n-áirítear aigéad tannic, polaisiúicrídí, gliocóisídí flavonoid, etc. Is féidir leis na comhábhair seo sláinte inchinne a chur chun cinn trí bhealaí éagsúla.

Cliceáil a fhios 10 bealaí chun cuimhne a fheabhsú

Sa lárchóras néaróg, trí orgánaigh gortaithe a athchúrsáil agus coimpléisc nó comhiomláin próitéine mífhillte, déantar uathphagaíocht a chomhtháthú i bhfeidhmeanna synaptic néaróin agus faoi réir rialúcháin ar leith in urranna néarónacha presynaptic agus postsynaptic.

Thaispeáin iliomad staidéar feidhm néarchosanta na n-útphagy i ngalar néar-mheathlúcháin mhóra, mar ghalar Alzhei-men (AD), galar Parkinson (PD), galar Huntington (HD), agus scléaróis cliathánach amyotrófach (ALS).

Tá sé léirithe ag fianaise ghéiniteach agus ghéanómach le déanaí go bhfuil ról suntasach ag teacht chun cinn ag autophagy i bhforbairt inchinn an duine agus i gcosc ar speictream neamhoird néarfhorbartha.

Anseo déanfaimid athbhreithniú ar an bhfianaise a thaispeánann an nasc cúiseach atá ag easnamh uathphagaíochta le galair inchinne ó bhroinn, an mheicníocht trína bhfeidhmíonn uathphagy i néarfhorbairt, agus poitéinseal teiripeach na n-uathphagaí.

Keywords: Neamhoird néarfhorbartha, Uathachas, autophagy Neuronal, Neurogenesis, forbairt Synaptic.

Réamhrá

Is éard is macraautophagy (dá ngairtear uathphagy anseo feasta) ann conair dhíghrádaithe bhunúsach trína ndéantar comhpháirteanna ceallacha a dhíghrádú agus a athchúrsáil tríd an líseasóim.

An iar-mitotic, néaróin fada-cónaí ar an inchinn ag brath ar autophagy a bhaint comhiomláin próitéine mífheidhmiúil agus organelles a choimeád ar bun homeostasis neuronal.I néaróin, is cúis le easnamh autophagy an carnadh na próitéiní uileláithreach, diostróife axon, tarchur synaptic neamhghnácha, agus neurodegeneration ina dhiaidh sin. tá baint ag gníomhaíocht le galair éagsúla an néarchórais dhaonna (CNS) lena n-áirítear neamhoird neurodegenerative agus neurodevelopmental [1,2].

Go dtí seo, tréithríodh sraith an-chaomhnaithe de ghéineas a bhaineann le autophagy (ATGanna) mar aon lena róil sa phróiseas autophagy [3]. Tosaíonn autophagy le foirmiú coimpléasc cosúil le kinase (ULK1) UNC atá comhdhéanta de ULK1, ATG13L, FIP200 agusATG101 [4].

Mar fhreagra ar stádas cothaithe na gcealla, is féidir coimpléasc theULK1 a phosphorylated le sprioc mamaigh de kinase próitéine AMP-gníomhachtaithe (AMPK) nórapamycin casta 1 (mTORC1) chun tús a chur nó deireadh a chur le autophagy, faoi seach [5].

I gcoinníollacha ídiú cothaitheach, scaoiltear ULK1 ó chosc mTORC1 agus ina dhiaidh sin fosfar comhpháirteanna an choimpléasc Beclin({2}}VPS34) chun gníomhaíocht kinase VPS34 a rialáil, atá ag teastáil le haghaidh núiclithe phagophore [6, 7]. Braitheann leathnú an phagafór ar dhá chóras comhchuingeacha ubiquitin atá idirghabhála ag ATG7 [8].

Mar einsím cosúil le E, is féidir le ATG7 ATG5 agus ATG12 a chomhchuingeach chun coimpléasc ATG a chruthú a nascann tuilleadh le ATG16L1. Le cúnamh ón gcoimpléasc ATG16L1/ATG5-12, is féidir le ATG7 comhchuingeach próitéin LC a chur chun cinn freisin3-I go fosfaatánólaimín chun LC3-II a ghiniúint, ar féidir leo seicní uathphagosómacha a cheangal agus cabhrú le hintleacht earcaíocht [9, 10].

Faoi dheireadh, comhlíonann an t-autophagosomes le lysosome chun autolysosome a fhoirmiú, áit a dtarlaíonn díghrádú an ábhair cíteaplasma agus organelles i láthair na n-einsímí hidrolytic lysosomal. Tá oibreacha atá ag fás tar éis nasc a léiriú idir cosáin chomharthaíochta aberrant lena n-áirítear uathphagy le neamhoird néarfhorbartha. Neamhoird neurodevelopmental grúpa ilghnéitheach de ghalair mheabhrach, arb iad is sainairíonna lochtanna cognaíocha agus lagú iompraíochta.

Is iad na neamhoird forbartha is forleithne neamhoird speictrim limistéar uathachas (ASDs) a dhiagnóisítear go príomha trí lochtanna sa chumarsáid shóisialta agus idirghníomhaíocht, chomh maith le hiompraíochtaí srianta agus athchleachtach [11].

Is minic a bhíonn comorbidities eile ag gabháil le NSUanna lena n-áirítear míchumas intleachtúil, lochtanna mótair, agus neamhghnáchaíochtaí próiseála céadfacha [11]. Léirigh staidéir iomadúla etiology NSUanna a chuirtear i leith fachtóirí géiniteacha agus fachtóirí neamh-ghéiniteacha, amhail fachtóirí comhshaoil ​​a dhéanann difear don riosca go bhforbróidh NSUanna ar bhealach comhlántach [12, 13].

Áirítear le fo-thacar ASD uathachas, scléaróis eitinn, siondróm X leochaileach, agus cinn eile [14]. Léirítear nasc cúiseach lagú autophagy le neamhoird néarfhorbartha i dtuarascáil le déanaí ar éagsúlachtaí díobhálacha, cúlaitheacha de ATG7 i ndaoine [15].

Anseo, déanaimid achoimre ar an bhfianaise a nascann dírialú uathrialaithe le neamhoird néarfhorbraíochta agus déanaimid athbhreithniú ar róil achomair na n-uathphagy i bhforbairt néareolaíoch agus i bhfeidhm shionaptach.

Fianaise maidir le dírialú uathphagaíochta i neamhoird néarfhorbartha Sócháin ghéiniteacha ar neamhoird néarfhorbartha géine a bhaineann le huathphagy

ADD

Teaglaim fachtóirí géiniteacha agus comhshaoil ​​is cúis le ASD. Meastar go bhfuil oidhreacht ASD idir 60-90% de réir meitianailísí [16].

D'aithin staidéir ghéiniteacha daonna ó chohóirt mhóra othar ASD agus rialuithe go leor athruithe géiniteacha annamha lena n-áirítear malairtí cóipuimhir (CNVanna) agus malairtí núicléitíde aonair (SNVanna) a bhaineann le ASD [17, 18].

Trí Shamhail eXomeHidden Markov (XHMM) a chur i bhfeidhm ar shampla de chásanna agus de rialuithe ASD a mheaitseáil le sinsear, d'aithin Buxbaum agus a chomhghleacaithe méadú ar chásanna beaga CNV inASD roimhe seo [19].

Trí shaibhriú agus anailísí conair a dhéanamh ar na géinte a ndeachaigh scriosta isteach orthu i gcásanna ASD, thug siad faoi deara saibhriú suntasach ar chúig ghéinte a bhain le hútarphagy lena n-áirítear GABARAPL2, GABARAPL1, MAP1LC3A, GABARAP, agus MAP1LC3B, a bhfuil ortalogaigh mhamacha chuig géine uathphagaíochta giosta Atg8[19]. Baineann an staidéar le dírialú autophagyin ASD.

Chun tacú leis an nóisean, thuairiscigh staidéar le déanaí go bhfuil méadú ar chomhiomlánú GABARAPanna in inchinn iarbháis na n-othar ASD agus go bhfuil ídiú autophagy i lucha forebrain GABAergic interneuronsin ógánach ina chúis le bunú speiceas ard-mheáchan móilíneach GABARAPs [20]. Léiríonn na lucha seo le heasnamh uathphagachta tacar forluiteach de laigí iompraíochta sóisialta ASD [20].

Leukoencephalopathies géiniteacha

Is sraith neamhoird ilchineálacha iad leukoencephalopathies géiniteacha arb iad is sainairíonna iad lochtanna ábhar bán inchinn sa lárchóras néaróg (CNS), lagú mótair, ataxia, agus forbairt chognaíoch lagaithe [21].

Tá próitéin VPS11, atá ionchódaithe ag géine VPS11, ina chroí-chomhpháirt de choimpléisc phróitéin CORVET (lár-fholús aicme C/ceanglófar endosome) a bhfuil baint acu le gáinneáil membrane agus comhleá líseasóim-endosome.

Trí úsáid a bhaint as exomeseicheamhú iomlán, thuairiscigh ár staidéar le déanaí homozygosity le haghaidh athraitheach missense de VPS11 (C846G) i gcúig daoine aonair le siondróm leukoencephalopathy [14].

Léiríonn an staidéar breise go léiríonn an sóchán C846G i VPS11 caillteanas feidhme sa chonair uathphagy i gcealla daonna agus go léiríonn séabra iasc ag iompar sóchán VPS11 laghdú suntasach i miailniú CNS [14]. Nochtann an staidéar locht ar an gconair idirghabhála uathphagy-lysosometrafficking VPS mar mheicníocht bhunúsach foréigneacha leukoeinceifileapaite.

Ataxia óige

Is galar annamh é ataxia óige as a dtagann deacrachtaí maidir le comhordú agus gluaiseachtaí, chomh maith le fadhbanna cognaíocha agus moill forbartha i leanaí [22].

D'aithin staidéar a rinneadh le déanaí sóchán missense homozygous in ATG5, géine lárnach san uathphagaíocht, i mbeirt siblíní a bhfuil atacsa ó bhroinn [22]. Taispeánann na cealla a dhíorthaítear ó na hábhair lochtanna i ngníomhaíocht autophagy [22].

Léiríonn an giosta a bhfuil sóchán homozygous ATG5 ann leibhéil níos ísle de autophagy i gcomparáid le cealla gnáth [22].

Léiríonn turgnaimh bhreise gur féidir gnáthghluaiseacht ATG5 a thabhairt isteach, ach gan a bheith só-ghineach, i gcuileoga torthaí nach bhfuil ATG5 iontu [22]. Tugann na torthaí le tuiscint go bhfuil an sóchán in ATG5 freagrach as airíonna na haimhéise óige.

Microcephaly bunscoile

Is neamhord neurodevelopmental ó bhroinn é microcephaly bunscoile arb é is sainairíonna é imlíne ceann laghdaithe agus toirt inchinne [23].

Trí úsáid a bhaint as an anailís exomeseicheamhaithe iomláin, d'aithin staidéar a rinneadh le déanaí sóchán ceannasach in ALFY, ag ionchódú próitéin scafaill uathphagy, mar shóchán cúiseach ar mhicricephaly bunscoile[23].

Léiríonn na torthaí go bhfuil cuileoga transgenic le overexpression an daonna mutant ALFY athchaipitliú an feinitíopa de microcephaly in othair daonna [23]. Léiríonn turgnaimh eile go rialaíonn ALFY cineál fiáin, ach ní mutant daonna ALFY, baint DVL3 comhiomláin chun comharthaíocht Wnt a rialáil [23].

Le déanaí, rinne Mason et al. Thuairiscigh go gcuirfí deireadh le léiriú ALFY i lucha brains ina chúis le nascacht axonal forbartha agus go gcuireann sé isteach ar fhoirmiú na commissures majorforebrain [24].

I dteannta a chéile, tugann na torthaí seo le tuiscint go bhfuil ról ríthábhachtach ag uathphagaíocht ALFY-idirghabhála i bhforbairt na hinchinne daonna agus na micriceifilí.

For more information:1950477648nn@gmail.com