Roghanna Cur Chuige Teiripeacha Eile maidir le Gnáth-Antaibheathaigh: Buntáistí, Teorainneacha agus Feidhmiú Féideartha sa Leigheas

Eochairfhocail:friotaíocht frithmhiocróbach(AMR); baictéir atá frithsheasmhach in aghaidh ildrugaí (MDR); teiripe teaglaim; straitéisí teiripeacha;galair thógálacha

Roghanna Eile Antaibheathach Tá Luibheanna Síneach-Cistanche An-Choitianta i Margadh an Leighis anois

1. Réamhrá

Aithníonn an Eagraíocht Dhomhanda Sláinte (WHO) go bhfuil frithsheasmhacht iolrach i ndrugaí (MDR) ar cheann de na bagairtí is tromchúisí ar shláinte dhomhanda, ar shlándáil bia agus ar fhorbairt [1]. Is féidir leis dul i bhfeidhm ar dhuine ar bith, ag aois ar bith agus in aon tír. Is mórdhúshlán domhanda don tsláinte phoiblí é anois a thagann chun cinn ar chúiseanna éagsúla, lena n-áirítear an ródhaonra, méadú ar imirce dhomhanda, agus brú roghnach ó úsáid mhéadaithe antaibheathaigh. Tá frithsheasmhacht in aghaidh antaibheathach liostaithe ag an WHO mar cheann de na trí bhagairt sláinte poiblí is tábhachtaí san 21ú haois (Fíor 1) [2]. Measann sé go maraíonn ionfhabhtuithe de bharr baictéir atá frithsheasmhach in aghaidh ildrugaí (MDR) (baictéir atá frithsheasmhach ag an am céanna do thrí chineál nó níos mó d’antaibheathaigh a úsáidtear i gclinic) thart ar 700,000 duine ar fud an domhain gach bliain agus go bhféadfadh an líon sin ardú. go 10 milliún bás faoi 2050, níos mó ná an líon bliantúil reatha básanna a bhaineann le hailse, mura ndéantar aon ghníomh [3-5].

Fíor 1 .Liosta tosaíochta maidir le forbairt antaibheathaigh nua de réir na hEagraíochta Domhanda Sláinte. Arna chur in oiriúint ó (Zyman A; et al., 2022) [6].

Iarrann sé sin ar an bpobal eolaíoch antaibheathaigh nua nó cineálacha cur chuige teiripeacha nuálacha a dhearadh chun cóireáil a dhéanamh ar ionfhabhtuithe ríthábhachtacha atá frithsheasmhach in aghaidh antaibheathach (5). Tá pataiginí baictéaracha coitianta, mar shampla niúmóine Klebsiella, Acinetobacter baumannii, Pseudomonasaeruginosa, Escherichia coli, etc. tagtha chun cinn agus tá siad frithsheasmhach in aghaidh antaibheathaigh iolracha agus tá a gcóireáil ag éirí níos fadhbanna anois (Fíor 1). Tá méadú ar líon na n-ionfhabhtuithe, mar shampla niúmóine, eitinn, gonorrhea, nó salmonellosis ag éirí níos deacra a chóireáil mar go gcaillfidh na antaibheathaigh a úsáidtear chun na hionfhabhtuithe seo a chóireáil a n-éifeachtacht, ar an drochuair, cuireann riarachán neamhleor agus neamhrialta antaibheathach go mór le forbairt antaibheathach freisin. friotaíocht, as a dtagann ospidéalú fada agus costais leighis méadaithe (7). Ina theannta sin, thuairiscigh roinnt staidéar gur tháinig méadú suntasach ar úsáid fhorleathan antaibheathach d’othair COVID san ospidéal gan ionfhabhtú tánaisteach seanbhunaithe, rud a d’eascair méadú ar fhrithsheasmhacht in aghaidh ábhair fhrithmhiocróbaigh trí roghnú na n-orgánach MDR a thiomáint (8-11). ] Ina dtuarascáil speisialta don bhliain 2022 dar teideal "COVID-19Tionchar na Stát Aontaithe ar Fhrithsheasmhacht in aghaidh Ábhair Fhrithmhiocróbacha", tátal a bhaint as na hIonaid um Rialú agus Cosc ar Ghalair (CDC) nach amháin go bhfuil bagairt na n-ionfhabhtuithe atá frithmhiocróbach fós i láthair Tá géarghá le haicmí nua frithmhiocróbacha agus cineálacha cur chuige nuálaíocha eile chun troid i gcoinne teacht chun cinn na mbaictéar MDR agus éalú ón leamhsháinn theiripeach a bhaint amach. cosúil le peptides frithmhiocróbach bacteriophages, blátholaí, agus teiripí óstach-dhírithe léiríonn acmhainneacht mhór.

Is é cuspóir an athbhreithnithe seo ar an litríocht na cineálacha cur chuige teiripeacha éagsúla a cuireadh i bhfeidhm le deich mbliana anuas a mheas agus a bhfeidhmeanna a phlé sa chomhrac in aghaidh teacht chun cinn na frithsheasmhachta baictéaraí in aghaidh antaibheathaigh. Aibhsímid freisin na meicníochtaí bunúsacha, na buntáistí agus na teorainneacha a bhaineann leis na straitéisí frithmhiocróbacha seo a luaitear.” Ar deireadh, cruthaímid peirspictíocht agus tugaimid ár moltaí ar threoracha praiticiúla féideartha agus ar straitéisí frithmhiocróbacha nua bunaithe ar chonclúid ghairid.

2. Teiripe Nua AntaibheathaighThe achtment of the 21st Century Cures Act and the Generating Antibiotic IncentivesNow (GAIN) ACT, a raibh tásc Táirge Cáilithe Galar Tógálach (OIDP) mar thoradh air, tá nuálaíocht athghinte chun frithsheasmhacht in aghaidh antaibheathach a bhainistiú. Samplaí d’fhrithmhiocróbaigh éifeachtacha OIDP [13,14] is ea Plazomicin, CefiderocolEravacycline agus Comhcheangail Nua 3-Lactam- -Lactamase Inhibitor [13,14].

2.1. Plazomicin

Is aminoglycoside leathshintéiseach úrscéal é Plazomicinfrithmhiocróbachdíorthaithe ó shóisimicín lena gcuirtear grúpa N1 2(S)-hiodrocsa aminobutyric agus grúpa hiodrocsaitile leis an suíomh 6' (15). Forbraíodh é chun díriú ar MDR Enterobacteriaceae lena n-áirítear orgánaigh atá in ann einsímí modhnaithe aminoglycoside (AMEs), béite-lactamáis speictream leathnaithe (ESBLs), agus carbapenemases (16) a tháirgeadh. Is féidir leis na pataiginí frithsheasmhacha seo a bheith freagrach as ionfhabhtuithe baictéaracha tromchúiseacha, lena n-áirítear niúmóine nosocomial nó baictéaremia a tháinig chun bheith ina fhadhb ar fud an domhain agus a bhfuil gníomhaíocht theoranta ag aminoglycosides níos sine, lena n-áirítear amikacin, gentamicin, agus tobramycin (16Is móilín cationic, hidreafaileach é Plazomicin a Tá éifeachtúlacht antibacterial íseal aige i gcoinníollacha anaeróbach, mar shampla abscess nó fual aigéadach [17] Nuair a dhéantar comparáid idir plazomicint osisomicin agus gentamicin, is cúis le hionadaithe blocála caillteanas beag ar éifeachtúlacht antibacterial agus cuireann láithreacht AMEs a ghníomhaíocht i gcoinne tréithchineálacha baictéaracha atá in ann AMEanna a tháirgeadh ( 18,19] Go deimhin, cé is moite de Proteus mirabilis agus Morganella morganiplazomicin fuarthas amach go raibh sé níos éifeachtaí ná aminoglycosides imscrúdaithe eile i gcoinne Escherichia coli a tháirgeann ESBL, niúmóine Klebsiella a tháirgeann ESBL, Enterobacteriaceae carbapenem-resistant (CRE), agus Enterobacteriaceae atá resistant do cholistin.D'fheidhmigh sé ar an gcaoi chéanna le teaglaim meropenem-vaborbactam agus avibactam-ceftazidime (16,2021 agus bhí gníomhaíocht cosúil le aminoglycosides eile i gcoinne aonráití Gram-dearfach; a cheadaigh a Riarachán Bia agus Drugaí (FDA) chun cóireáil a dhéanamh ar dhaoine fásta a bhfuil ionfhabhtuithe conartha urinary casta (cUTIs) agus pyelonephritis de bharr microorganisms so-ghabhálach agus a chothaíonn gníomhaíocht bactericidal i gcoinne an chuid is mó aminoglycoside-resistantEnterobacteriacene [22,23].

Mar is amhlaidh le frithmhiocróbaigh aminoglycoside eile, tá plazomicin absorbed go dona agus ní mór a riaradh parenterally [15]. Tá sé mar thosaíocht monatóireacht a dhéanamh ar fheidhm duánach agus an druga seo á úsáid. Fuarthas amach freisin go ndeachaigh Plazomicin isteach sna scamhóga neamh-inflamed go pointe cosúil le amikacin [13]. Ba chóir a thabhairt faoi deara gur cheadaigh an FDA plazomicin le rabhadh bosca dubh le haghaidh éifeachtaí ranga aminoglycoside (nephrotoxicity, ototoxicity, blockade neuromuscular, agus riosca toirchis) mar atá aige le haghaidh aminoglycosides eile [24]. Moltar i bpacáiste an FDA réimis dáileoga malartacha de 10 mg/kg uair amháin sa lá in othair le CLCr Níos lú ná nó cothrom le 30 agus<60 mL/min and 10 mg/kg every 48 h in patients with CLCr ≤ 15 and <30 mL/min [25]. Moreover, plazomicin has been evaluated in synergy experiments against MDR Enterobacteriaceae, including isolates with resistance to aminoglycosides and β-lactams [26]. The high acquisition cost of this aminoglycoside along with the cost of therapeutic monitoring will necessitate diligent antimicrobial stewardship, and be an issue for medical care providers [25]. Checkerboard experiments and time–kill assays both showed that plazomicin and piperacillin/tazobactam or ceftazidime worked together synergistically without any evident hostility. This next-generation aminoglycoside may also be used in combination therapy for severe Gram-negative infections caused by MDR Enterobacteriaceae. It has been evaluated with other antibiotics, mostly carbapenems against Acinetobacter baumannii [27]. Meropenem or imipenem in combination with plazomicin consistently resulted in synergy [22]. Newer beta-lactam/beta-lactamase inhibitors have demonstrated excellent activity against most major carbapenem-resistant phenotypes; yet, the emergence of resistance to ceftazidime/avibactam has already been reported, occurring both prior to exposure to the antibiotic and during active treatment [28].

Baineadh úsáid as aminoglycosides mar theiripí breiseán le béite-lactamanna le haghaidh ionfhabhtuithe tromchúiseacha ar feadh na mblianta mar gheall ar a meicníochtaí sineirgisteacha gníomhaíochta [25]. Mar sin féin, tá bagairt ar an aicme frithmhiocróbach seo mar gheall ar leathadh cinntitheach friotaíochta le déanaí i gcoinne aminoglycosides. Tá sé seo fíor go háirithe i leithlisí CRE, a léiríodh go bhfuil go leor feinitíopaí AMEs iontu [25]. D'fhéadfadh sé seo a bheith ina bhealach eile le haghaidh plazomicin chun dul isteach i ngnáthúsáid chliniciúil. Ní mór a rá arís nach bhfuair plazomicin tásc FDA chun ionfhabhtuithe tromchúiseacha CRE a chóireáil; áfach, tacaíonn roinnt sonraí, in vitro agus in vivo araon, lena úsáid i réimeanna teaglaim don tásc seo [29,30]; mar is cosúil go raibh úsáid plazomicin agus meropenem nó tigecycline níos éifeachtaí agus níos sábháilte ná iad siúd a úsáideann colistin [25].

2.2. Eravacycline

Eravacycline is a newly developed tetracycline derivative distinguished from earlier generations of tetracyclines and tigecycline in that it is a fully synthetic compound containing both a fluorine atom and a pyrrolidine acetamido group side chain at the C9 position on its D-ring which protects against tetracycline-specific resistance mechanisms used by both Gram-positive and Gram-negative bacteria [31], including the "MP3" of Morganella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., and Providencia spp., that are naturally resistant to tetracyclines through a chromosomally mediated efflux pump, and many other isolates who developed resistance through genetic modifications [32]. In an in vitro surveillance study, eravacycline was compared with several other agents, including tigecycline, meropenem, and piperacillin-tazobactam, to evaluate the minimum inhibitory concentrations (MICs) for 50% (MIC50) and 90% (MIC90) of isolates. The organisms tested included: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Staphylococcus aureus, and Enterococcus [31]. For Enterobacteriaceae as a whole, Eravacycline had potent activity against many Gram-negative bacteria, even those with reduced susceptibility to tigecycline, with the MIC50 lower than the FDA breakpoint of 0.5. Compared with tetracycline and tigecycline (MIC50/90 8/>32 µg/mL and 0.5/4 µg/mL, respectively) eravacycline was more potent (MIC50/90 0.25/1 µg/mL) for Acinetobacter spp., including those demonstrating carbapenem, fluoroquinolone, and aminoglycoside resistance (MIC50/90 >8/>32µg/mL, 2/8 µg/mL, agus 0.5/2 µg/mL le haghaidh tetracycline, tigecycline, agus eravacycline, faoi seach) [33]. I gcomparáid leis an MIC90 eravacline de 0.13 µg/mL do MRSA, bhí MIC90 de 0.25 µg/mL ag tigecycline, rud a léirigh céim níos airde so-ghabhálachta i gcomparáid le brisphointe an tíogair-chiorclíne de 0.5 µg/mL 14. In aghaidh Staphylococcus spp.; bhí leibhéil MIC50 agus MIC90 araon níos ísle ná brisphointe so-ghabhálachta an FDA [33,34]. Thairis sin, léirigh eravacycline leibhéil ísle MIC50 i gcoinne roinnt baictéir anaeróbach atá suntasach go cliniciúil, lena n-áirítear Bacteroides fragilis, Clostridium diffificile, agus Clostridium perfringens [33,35,36]. Do Neisseria gonorrhoeae ba é 0 an MIC eravacycline.12 µg/mL agus MIC90 ná 0.25 µg/mL, i gcomparáid le 0.25 agus 0.5 µg/mL , faoi seach, le haghaidh tigeicilín; níl aon bhriseadh sainithe do cheachtar den dá ghníomhaire [37]. I measc na n-aonrachtaí a raibh claonadh laghdaithe acu i leith ceftriaxone nó cefixime, bhí MIC ag 95 faoin gcéad a d'fhan níos lú ná nó cothrom le 0.25 µg/mL le haghaidh eravaccline agus Níos lú ná nó cothrom le 0.5 µg/mL do thíogair. I measc na n-aonrachtaí a raibh claonadh laghdaithe acu i leith azithromycin, d'fhan an MIC níos lú ná nó cothrom le 0.25 µg/mL le haghaidh 87 faoin gcéad a tástáladh i gcoinne eravacycline agus Níos lú ná nó cothrom le 0.5 µg/mL do 100 faoin gcéad a tástáladh i gcoinne tíogair, agus bhí MIC níos lú ná na haonáin uile nó cothrom le 0.5 µg/mL i gcás drabhac-icilín agus tíogair araon [38]. Mar sin, le speictream leathan gníomhaíochta in aghaidh Enterobacteriaceae, orgánaigh atá frithsheasmhach in aghaidh Gram-dearfach, agus anaerób, is é is dóichí go mbainfear úsáid phríomhúil as i dteiripe chun cóireáil a dhéanamh ar ionfhabhtuithe de bharr pataiginí frithsheasmhacha in othair nach féidir leo gníomhairí eile a fháil. Neartaítear cás na húsáide seo i limistéir ina bhfuil rátaí arda baictéir a tháirgeann ESBL agus CRE [39].

D’fhéadfadh Eravacycline a bheith ina rogha inmhianaithe freisin do dhaoine atá i mbaol ionfhabhtú Clostridium diffificile mar gheall ar a éifeachtúlacht in vitro i gcoinne an bhaictéar, agus maidir le cóireáil a dhéanamh ar éagsúlacht d’ionfhabhtuithe gram-diúltacha agus measctha atá frithsheasmhach in áit nach mbeadh tigeicilín úsáideach mar chúis le feabhas comparáideach. próifíl inghlacthacht agus drochthionchar sna staidéir go dtí seo. Thairis sin, méadaítear an tóir atá ar eravacycline mar theiripe malartach do dhaonraí áirithe toisc nach antaibheathach -lactam é [34,39,40]. In iarracht stop a chur le scaipeadh frithsheasmhachta carbapenem, is rogha eile é freisin mar regimen carbapenem-sparing [41]. Mar sin féin, is é teorannú tetracycline úrscéal amháin ná nach bhfuil sé ar fáil ach mar insileadh infhéitheach, toisc go scoireadh a fhoirmiú ó bhéal tar éis a mhainneachtain díomá agus torthaí bochta i staidéir chliniciúla [42,43]. Cé go bhfuil roinnt roghanna béil ar fáil le haghaidh ionfhabhtuithe frithsheasmhacha Gram-dearfacha, tá roghanna béil teoranta d’ionfhabhtuithe frithsheasmhacha Gram-dhiúltacha. D’fhéadfadh go mbeadh tionchar mór ag foirmliú eravacycline ó bhéal ar chóireáil na n-ionfhabhtuithe eislipéid seo, d’éascaigh sé fáil réidh le línte lárnacha infhéitheacha, agus d’fhéadfadh sé fad fanachta an ospidéil a laghdú. Is iad na rabhaidh agus na réamhchúraimí a bhaineann le eravacycline ná na cinn atá coitianta i measc na haicme tetracycline, lena n-áirítear dídhathú fiacail agus cosc ​​inchúlaithe ar fhás cnámh a chuireann cosc ​​​​ar úsáid níos faide ná an chéad trimester toirchis agus i leanaí níos óige ná 8 mbliana [40].

2.3. Ceifiderocol

Is cephalosporin siderophore parenteral úrscéal é Cefiderocol a dhíríonn ar bhaictéir Gram-diúltacha, lena n-áirítear tréithchineálacha a bhfuil frithsheasmhacht carbapenem acu. Saintréithe struchtúracha cefiderocol; i dteannta leis na struchtúir cheimiceacha den chineál céanna de ceftazidime agus cefepime, atá in ann hidrealú trí -lactamases a sheasamh; comhpháirt cheimiceach uathúil a thaispeáint arb é atá ann ná catechol moiety ar an tslabhra C-3 a cheilíonn iarann ​​agus a dhéanann aithris ar mhóilíní siderophore a tharlaíonn go nádúrtha. Tá cobhsaíocht struchtúrach léirithe ag Cefifiderocol i gcoinne hidrealú trí lachtamasí serine agus miotalach (MBL), lena n-áirítear carbapenemases atá ábhartha go cliniciúil amhail Klebsiella pneumoniae carbapenemase, agus oxacillin carbapenemmase [44,45]. I bhfianaise a mheicníocht uathúil siderophore agus a ghníomhaíocht chumhachtach i gcoinne roinnt baictéir Gram-diúltach cruthaithe ag roinnt staidéar mór ilnáisiúnta in vitro agus in vivo, nár léiríodh le comhchuingeacha monobactam níos luaithe; D'fhormheas FDA na SA é chun CUTI a bhainistiú, agus meastar gur rogha inmharthana é do roinnt ionfhabhtuithe MDR áit a bhfuil antaibheathaigh teoranta éifeachtacha agus dea-ghlactha [45-47]. Mar sin féin, níor léiríodh aon ghníomhaíocht in vitro atá ábhartha go cliniciúil i gcoinne an chuid is mó de na baictéir Gram-dearfach agus anaeróbach [44]. Cosúil le antaibheathaigh -lactam eile, is gnách go gcuirtear suas le cefiderocol go maith [48]. Is é an dáileog caighdeánach cefiderocol ná 2 g a riaradh gach 8 h mar insileadh 3 h le coigeartuithe dáileog molta d'othair a bhfuil imréiteach creatinine níos lú ná nó cothrom le 60 mL / nóim agus méadú ar mhinicíocht go gach 6 h d'othair mhéadaithe. imréiteach duánach (CLCR Níos mó ná nó cothrom le 120 mL/nóim) [48].

Ba iad na himeachtaí díobhálacha is coitianta a tuairiscíodh i dtrialacha cliniciúla ná méaduithe ar serum alanine aminotransferase (ALT) agus aspartate aminotransferase (AST) a éilíonn monatóireacht thréimhsiúil ar einsímí ae in othair a fhaigheann teiripe cefiderocol [49]. Pléadh imní faoi imeachtaí díobhálacha a bhaineann le hoiméastáis iarainn i ndaoine ag smaoineamh ar mheicníocht uathúil iompair isteach i gcealla baictéarach. I dtrí thriail chliniciúla foilsithe go dtí seo, bhí imeachtaí díobhálacha a bhaineann le anemia agus athróga a bhaineann le hoiméastáis iarainn cosúil le arm cefiderocol agus arm comparáide [50-52]. Tá frithsheasmhacht in aghaidh cefiderocol casta agus níl tréithe maithe ann agus ní fios meastacháin ar mhinicíocht na frithsheasmhachta faighte in aghaidh cefiderocol.

2.4. Teaglaim Nua Teiripe Antaibheathach Cruthaíodh go leor teaglaim choscóra -lactam– -lactamase nuálacha (BLBLIs) mar thoradh ar an Arsenal teoranta i gcoinne baictéir Gram-diúltacha atá frithsheasmhach in aghaidh drugaí [53]. Tá sonraí cliniciúla maidir le húsáid na ndrugaí seo chun baictéir MDR a chóireáil teoranta agus braitheann siad go príomha ar staidéir neamh-randamach. Soláthraíonn na drugaí seo leibhéil éagsúla de chlúdach in vitro ar CRE.

2.4.1. Ceftazidime – Avibactam

Ceftazidime-avibactam (CAZ-AVI), teaglaim den cephalosporin ceftazidime tríú glúin frith-pseudómanach a hidrealaítear ag ESBLanna agus carbapenemases aicme A, carbapenemases aicme B, agus ceifileapaití aicme C ach nach bhfuil ag formhór na n-aicme D carbapenemases [53]; agus an t-inhibitor núíosach -lactamase avibactam a choisceann aicme A, aicme C, agus cuid de na lactamáis aicme D a sholáthraíonn, mar atá léirithe ag sonraí foilsithe, clúdach leathan ar bhaictéir Gram-diúltacha lena n-áirítear tréithchineálacha ardfhrithsheasmhacha, mar shampla ESBL-, AmpC-. , agus serine CPE agus Pseudomonas aeruginosa, chomh maith le roinnt de na baictéir a tháirgeann carbapenemases aicme D, mar OXA-24, OXA-40, OXA{{10}} (in Acinetobacter baumannii) agus OXA-48 (i Klebsiella pneumoniae) ach ní i gcoinne táirgeoirí MBL [53,54]. Is é an riarachán molta agus an regimen dáileog ná 2 g de ceftazidime agus 0.5 g de avibactam in insileadh leanúnach a riartar thar 2 h le dáileog de thrí huaire sa lá [55]. Taispeánann CAZ-AVI cógas-chinéitic líneach [56]. Ní théann sé faoi mheitibileacht ae agus níl sé ceangailte ach go lag le próitéiní. Toisc go bhfuil sé excreted i ndáiríre, ní mór dosages a athrú i gcásanna teip duánach [57]. Rinneadh staidéar breathnadóireachta, ionchasach, ilionaid a chuimsigh 137 othar agus aonraíonn go príomha ó bhaictéaremia (46 faoin gcéad ) agus aonrúcháin riospráide (22 faoin gcéad ), as ar cuireadh cóireáil ar 28 faoin gcéad le CAZ-AVI agus 72 faoin gcéad le colistin, chun an dá cheann a chur i gcomparáid. éifeachtacht drugaí i gcóireáil Klebsiella pneumoniae. I gcomparáid le hothair a ndearnadh cóireáil orthu le colistin, bhí dóchúlacht 64 faoin gcéad níos airde acu siúd a fuair CAZ-AVI go bhfaigheadh ​​siad toradh fabhrach [56]. D'fheabhsaigh othair le baictéaremia de bharr Klebsiella pneumoniae a tháirgeann carbapenemase scóir Mheasúnaithe Teip Orgán Seicheamhach (SOFA) nuair a tugadh CAZ-AVI mar theiripe tarrthála [58]. Ina theannta sin, oibríonn CAZ-AVI agus aztreonam le chéile chun an fhriotaíocht a shárú a eascraíonn as sintéis enterobacteria MBLanna [59].

2.4.2. Ceftolozane – Tazobactam

Is antaibheathach nua é Ceftolozane–Tazobactam (C/T) a eascraíonn as an meascán de cephalosporin nua, atá cosúil le struchtúr ceftazidime, le tazobactam, coscaire-lactamase a bhfuil aithne air. Léiríonn an phéireáil seo an fhéidearthacht a bhaineann le coscaire -lactam agus -lactamase a chomhcheangal nach bhfuil comhoiriúnach go foirfe ó thaobh cógas-chinéitice. Go deimhin, roinneann siad luachanna ceangailteacha próitéine den chineál céanna ach tá difríocht acu i leathré agus diúscairt meitibileach [60]. Glactar go maith leo, agus is iad na teagmhais dhíobhálacha is minice ná na cinn a bhaineann le haon cephalosporin eile, mar nausea, urlacan agus buinneach. Tá gníomhaíocht léirithe ag an gcomhlachas i gcoinne MDR Pseudomonas aeruginosa agus Enterobacteriaceae a tháirgeann ESBL agus faomhadh le déanaí é le haghaidh cóireáil cásanna, le HABP/VABP, agus cUTIs, lena n-áirítear pyelonephritis, ag FDA na SA agus EMA. Níl sé ceadaithe fós le húsáid in othair phéidiatraiceacha [53]. Mar sin féin, tá luach speisialta ag an druga do chliniceoirí a fhorordú in aon chineál logánaithe ionfhabhtaíoch agus a fuarthas a bheith luachmhar in ionfhabhtuithe tromchúiseacha a bhfuil amhras nó doiciméadú orthu de bharr MDR Pseudomonas aeruginosa. Ina theannta sin, is oibreán tuar dóchais inti a spreagann carbapenem é ar cheart a úsáid go tuisceanach chun cóireáil a dhéanamh ar ionfhabhtuithe de bharr táirgeoirí ESBL, rud a cheadaíonn straitéis chun carbapenem a shábháil [60]. Rinneadh scrúdú ar chomhoiriúnacht fhisiciúil C/T leis na 95 druga infhéitheach coitianta eile i go leor staidéar [61-63]. Bhí C/T ag luí le 90.5 faoin gcéad de na drugaí a tástáladh, lena n-áirítear metronidazole. Bhí sé neamh-chomhoiriúnach le albaimin, amphotericin B (foirmlithe deoxycholate agus lipid araon), caspofungin, cyclosporin, nicardipine, phenytoin agus propofol [53]. Cé go bhfuil éifeachtacht theoranta ag C/T i gcoinne anaerób, clúdaíonn sé raon leathan baictéir Gram-diúltacha, lena n-áirítear MDR agus Pseudomonas aeruginosa a tháirgeann ESBL agus atá frithsheasmhach go forleathan i ndrugaí (XDR). Is fiú a thabhairt faoi deara nach bhfuil ach gníomhaíocht treallach nó gníomhaíocht ar bith ag C/T i gcoinne Staphylococcus spp.; Enterococcus spp.; Acinetobacter spp., Clostridium diificile, agus pataiginí frithsheasmhacha eile (cosúil le déantúsóirí carbapenemase) [64-67].

3. Teiripí Phage

Téann teiripe Phage siar go dtí tús an 20ú haois, fiú sula bhfuarthas Alexander Fleming ar pheinicillin i 1928 [68]. Chuaigh an chéad ghníomhaíocht phage siar go dtí 1896, nuair a thuairiscigh Ernest Hankin go raibh gníomhaíocht antibacterial ag uiscí na n-aibhneacha Ganges agus Yamuna san India i gcoinne Vibrio cholerae [69]. I ndeireadh na 1910idí, tar éis saothair tosaigh na mbaictéareolaithe Sasanacha Ernest Hankin agus Frederick Twort, d’aithin micribhitheolaí Francach ó Institiúid Pasteur (Felix d’Herelle, 1917) víris a rinne seadánú go sonrach agus go roghnach ar na baictéir agus d’ainmnigh iad mar “itheantóirí baictéar” (baictéarophages). ) [70,71]. Ba é d'Herelle a d'fhorbair an coincheap maidir le phages a úsáid go teiripeach chun ionfhabhtú baictéarach a chóireáil le torthaí spreagúla [69]. Mar sin féin, ó fionnachtain agus forbairt antaibheathaigh, tréigeadh teiripe Phage den chuid is mó sa domhan Iarthar mar gheall ar an éifeachtúlacht agus gealltanas i seilbh antaibheathaigh, cé is moite den Aontas Sóivéadach agus roinnt tíortha Oirthear na hEorpa [69]. Le déanaí, agus i bhfianaise theacht chun cinn tapa baictéir fhrithsheasmhacha, tá phages (a mheastar a bheith níos mó ná 1031 cáithníní) tar éis teacht chun cinn arís mar theiripí malartacha agus comhlántacha chun ionfhabhtuithe baictéaracha a rialú [72]. Mar sin, léiríodh gur rogha suimiúil eile teiripe phage sa chomhrac i gcoinne baictéir atá frithsheasmhach in aghaidh ildhrugaí [73]. Is víris lytic iad phages nó bacteriophages a ionfhabhtaíonn speiceas baictéarach go heisiach agus go sonrach, a léiríonn éifeachtaí bactericidal i gcoinne baictéir Gram-dearfach agus Gram-diúltacha [74,75]. I gcodarsnacht leis sin, tá claonadh ag cuid acu a bheith sainiúil do speiceas áirithe nó brú baictéir [76]. Is iad na phages DNA dúbailte-snáithe earrtha (ordú Caudovirales) an grúpa is mó a ndéantar staidéar orthu agus meastar gurb ionann iad agus 96 faoin gcéad de na phages go léir agus go bhfuil siad scoite amach go héasca ó fhoinsí comhshaoil ​​éagsúla (ithir, fuíolluisce, agus timpeallachtaí uisceacha) [73]. Trí chloí, trí phróitéiní eireaball, le gabhdóirí dromchla sonracha baictéir, cuireann phages a n-ábhar géiniteach isteach ina n-óstach baictéarach [69]. Is féidir le baictéarophages roinnt cineálacha saolréanna a spreagadh, agus is iad na timthriallta lytic agus lysogenic [68] an dá cheann is minice. Le linn an timthriall lysogenic, tá an DNA virion ionchorprú sa genome baictéarach. Déanann an prophage mar thoradh air sin a ábhar géiniteach a mhacasamhlú laistigh den chill bhaictéarach gan dochar a dhéanamh dó go dtí go spreagtar an timthriall lytic [68,77]. Gan amhras, tá prophages ceaptha a shunned agus roghnaítear phages lytic. Le linn an timthrialla lytic, úsáideann an phage an t-innealra ceallacha chun suas le 20,000 virion nua a tháirgeadh in aghaidh na cille baictéarach ionfhabhtaithe faoi na coinníollacha is fearr [68]. Déanann na phages seo einsímí lytic (endolysins) a hidrealú a hidrealaíonn an balla cille baictéarach chun scaoileadh phage a chinntiú [77,78]. Ó shin i leith, tá sé soiléir go dtugann teiripe phage agus cur i bhfeidhm a endolysins an deis cóireálacha antibacterial níos sainiúla a chur i bhfeidhm agus réiteach féideartha a mholadh ar fhadhb na frithsheasmhachta in aghaidh antaibheathach [79]. Léiríonn an tábla thíos (Tábla 1) roinnt buntáistí a bhaineann le teiripe phage a chur i bhfeidhm chun ionfhabhtuithe baictéaracha a chomhrac.

3.1. Feidhmchláir sa Leigheas

Roimh thús antaibheathaigh, baineadh úsáid as teiripe phage chun cóireáil a dhéanamh ar raon leathan galair ionfhabhtaithe baictéaracha, lena n-áirítear calar [89-91], dysentery péidiatraiceach [92], plá bubonic [93], fiabhras tíofóideach, ionfhabhtuithe craiceann agus láithreáin máinliachta, peritonitis, seipticéime, agus otitis seachtrach [92,93]. I 1934, áfach, spreag na hiarrachtaí ar theip orthu torthaí dearfacha a atáirgeadh cur i gcoinne na Comhairle um Chógaisíocht agus Ceimic de chuid Cumann Leighis Mheiriceá [91]. Níor chuir an freasúra seo cosc ​​ar chodanna d'Oirthear na hEorpa (amhail an tSeoirsia, an Pholainn agus an Rúis) ó leanúint ar aghaidh ag úsáid phages i ngnáthchleachtadh leighis agus cuireann sé foinse shaibhir sonraí eimpíreach ar fáil dúinn inniu [94]. Mar shampla, tá Institiúid Eliava na Bacteriophage, Micribhitheolaíocht, agus Víreolaíocht sa tSeoirsia ar cheann de na hinstitiúidí is faide a rith ina bhfuil teiripe phage curtha ar fáil chun galair baictéarach minic a bhaineann le úireolaíocht, péidiatraiceach, leigheas inmheánach, agus gínéiceolaíocht [71]. Le déanaí, athfhostú teiripe phage sna Stáit Aontaithe agus san Eoraip, chun cóireáil a dhéanamh ar ionfhabhtuithe a bhaineann le gortuithe sruthán nó fíocháin bhoga agus tráma craiceann, osteomyelitis, sepsis, bacteremia, agus meáin otitis chomh maith le conradh urinary, scamhógach, agus ionfhabhtuithe a bhaineann le gléas próistéiseach, go háirithe nuair nach mbíonn roghanna cóireála éifeachtacha ag othair mhonai-ionfhabhtaithe nó il-ionfhabhtaithe a bhfuil baictéir ilfhriotacha orthu nó go bhfuil tinneas foirceanta orthu [71,95]. I dTábla 2 thíos, luaimid na tagairtí do phríomhfheidhmeanna teiripe phage (mar theiripe aidiúvach nó malartach in ionad antaibheathaigh) a dhéantar ar othair daonna atá ionfhabhtaithe le cineálacha éagsúla baictéir MDR [2]. Tugann torthaí ó na staidéir seo le fios go bhfuil poitéinseal ollmhór ag an teiripe seo le húsáid i leigheas daonna.

3.2. Teorainneacha

Cé go bhfuil teiripe phage tar éis teacht ar bhealach fada agus go meastar gur rogha eile geallta é do ghníomhairí frithmhiocróbacha, tá taobh dorcha, droch-iniúchta acu (Tábla 3). Castaíonn na teorainneacha seo dearadh na bprótacal cliniciúil, baineann siad an bonn den mhuinín i gcur i bhfeidhm phage, agus ní mór iad a ghlanadh sula mbunaítear teiripe phage rathúil ar scála domhanda.

Tábla 2 .Liosta de na tagairtí de na príomh-iarratais teiripe phage i gcoinne multidrug-resistant....baictéir atá rangaithe de réir thosaíochtaí WHO.

Iarr tuilleadh:

Ríomhphost:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: móide 86 15292862950