Dul Chun Cinn Taighde Cliniciúil AKI in 2022

gortú duáin ghéarmhíochaine microenvironment intercellular

Cumarsáid "idirghníomhach".

Is galar tromchúiseach é géarghortú duáin (AKI) a bhfuil ard-ghalracht agus mortlaíocht ann. Tar éis AKI, tá insíothlú cealla imdhíonachta agus athlastacha éagsúla ag gabháil leis, agus déantar athruithe móra ar na cineálacha cille, cytokines, agus struchtúr fíocháin i bhfíochán duánach. Tá micro-thimpeallacht casta bunaithe, agus níl meicníocht mhóilíneach na cumarsáide faisnéise eatarthu soiléirithe go hiomlán. Tá tábhacht mhór ag baint le hidirghníomhaíocht agus cumarsáid idir cealla a iniúchadh agus a thuiscint do phaitigineas AKI.

Cliceáil chun sochair sláinte an chistín le haghaidh AKI

Is é an phríomhchúis le AKI in othair atá go dona tinn ná sepsis. Fuair ​​Privratsky agus taighdeoirí eile amach go ndeachaigh cnagadh macrófaigí F4/80hi i nduán lucha trasgenacha go mór le AKI seipteach. 6) an freagra athlastach agus damáiste fíocháin i bhfíochán duánach a laghdú. Tugann na torthaí le fios go bhféadfaí smaointe nua a sholáthar maidir le cóireáil AKI seipteach trí dhíriú ar an ais rialaithe imdhíonachta cille macrophage-endothelial.

Is glycoprotein 85kDa é Semaphorin 3C (Sema3C) a bhaineann leis an sártheaghlach próitéin comharthaíochta agus ceapadh ar dtús go raibh baint aige le conairí comharthaíochta aiseacha. Go ginearálta bíonn próitéiní comharthaíochta ceangailte le membrane den chuid is mó, ach tá an próitéin comharthaíochta rang III Sema3C ann mar mhóilín intuaslagtha. Fuarthas amach i staidéir roimhe seo go rialaíonn Sema3C foirmiú soithíoch nua agus neamhghnácha.

Feidhmíonn Sema3C trí choimpléasc receptor, a n-áirítear a ngabhdóirí na fo-aonaid ligand-ceangailteach néaróin 1 (NRP1) agus néaróin 2 (NRP2). Cai et al. úsáid dhá shamhail ghéarghortaithe duán - samhlacha AKI ischemia-reperfusion (IR) agus nephrotoxicity acid fólach (FA) agus lucha cnagála SEMA3C tógtha chun éifeacht Sema3C ar AKI a iniúchadh.

Fuair ​​​​staidéir amach go gcuirtear Sema3C in iúl i duáin suthach luath agus nach bhfuil sé in iúl a thuilleadh i ndaoine fásta, ach tá a léiriú ardaithe go neamhghnách i múnlaí IR-AKI agus FA-AKI, agus tá a phríomhshuíomh léirithe sna tubules duánach cortical, ach a gabhdóirí. Cuirtear NRP1 agus NRP2 in iúl i vasculature Duánach, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh Sema3C atá faoi rún ag feadáin damáiste gníomhú ar an soithíoch duánach ar bhealach paracrine.

Mhéadaigh léiriú Sema3C san fhuil agus i bhfual lucha tar éis AKI. Is féidir le briseadh géine SEMA3C damáiste fíocháin AKI a mhaolú go suntasach, feidhm duánach a fheabhsú, agus apoptosis, insíothlú neodrófail, comhiomlánú macrophage, sceitheadh ​​ribeach, éidéime interstitial, agus brú tráchta micreashoithíoch a mhaolú.

Díríonn an staidéar seo ar an athrú atá beartaithe ar thréscaoilteacht soithíoch mar phataigineas tábhachtach AKI. Nochtann an staidéar seo idirghníomhú feadánach-soithíoch díobhálach nua, rud a mhéadaíonn ár dtuiscint ar phataigineas AKI2.

Tar éis gortú duáin ghéarmhíochaine (AKI), féadfaidh cealla feadánacha fibroblasts a spreagadh ar bhealach paracrine, as a dtiocfaidh fiobróis interstitial, ach níl bunús móilíneach fachtóirí paracrine agus a rialáil sa suíomh seo soiléir.

I múnla luiche de AKI ischemic, cuirtear uathphagy i ngníomh go leanúnach i gcealla tubular duánach. Livingston et al. déanta samhail luiche d’easnamh uathphagaíochta tubular duánach - lucha atg7 tubular-shonrach (iRT-atg7-KO) lucha, agus chuir fabht na n-uathphagáis tubular duánach i lucha iRT-atg7-KO bac suntasach ar dheisiú duánach tar éis ischemia fiobróis interstitial sa phróiseas.

Tá sé léirithe ag staidéir, i micri-thimpeallacht AKI, go gcothaíonn cealla feadánacha duánach fachtóir fáis fibroblast paracrine 2 (FGF2) athruithe snáithíneacha suntasacha i fibroblasts, agus cuireann locht uathphagaíochta cealla tubular duánach bac suntasach ar tháirgeadh FGF2. Tugann na torthaí thuas le fios go gcuireann FGF2, cítocín atá ag brath ar autophagy arna dtáirgeadh ag feadáin duánach, fiobróis idirstitial duánach chun cinn trí éifeacht paracrine ar fibroblasts.

AKI agus athlasadh imdhíonachta

Le forbairt na teicneolaíochta seicheamhaithe aonchealla, is féidir le taighdeoirí halgartaim ar leith a úsáid chun gníomhaíochtaí bitheolaíocha a insamhladh ar nós chemotaxis, earcaíocht, agus claochlú feinitíopach monocytes agus macrophages in vivo. Tá Yao et al. aithníodh fo-chineál macrophage insíothlaithe mononuclear-díorthaithe-S100a8/a9hiLy6Chi-trí theicnící seicheamhaithe aonchealla i bhfíocháin agus orgáin éagsúla, a earcaíodh chuig fíochán duáin gortaithe mar cheemoattractor cille luath-ghluaiste, Tús a chur leis an bhfreagairt athlastach duánach agus é a eascú.

Ag an am céanna, thug na taighdeoirí faoi deara freisin insíothlú S100a8/a9 móide macrophages in eiseamail bithóipse duánach cliniciúla, agus bhain méid an insíothlaithe leis an méid damáiste fíocháin duánach. Trí dhíriú ar S100a8/a9, laghdaítear insíothlú macrafáis go suntasach agus feabhsaíonn sé feidhm duánach agus gortú duánach1.

Tá Dipeptidase 1 (DPEP1), mar einsím modhnaithe glycosylation, in iúl go mór ar theorainn scuab cealla epithelial tubule proximal agus ribeadáin in aghaidh an fheadáin, agus is é an fheidhm thábhachtach atá aige ná dipeptides a hidrealú. gabhdóir greamaitheachta granulocyte. I gortú duáin géarmhíochaine, laghdaíodh go mór an earcaíocht chemotactic neutrophil agus monocyte-macrophage sna duáin de lucha cnagála DPEP1, agus feabhsaíodh an díobháil duánach; d'fhéadfadh bac a chur ar an gconair seo le coscairí DPEP1 greamaitheacht, Táthar ag súil go mbeidh earcaíocht, agus caolú gortú duánach, ina sprioc nua le haghaidh cóireáil géarghortaithe duán2.

Foilsíodh an dá staidéar thuas san iris Science Advances i mbliana. Dhírigh na taighdeoirí ar mheicníocht na ngéarghortaithe duán a shoiléiriú ó thaobh chemotaxis cille imdhíonachta-athlastach agus earcaíochta.

Pan et al. fuarthas amach go bhfuil macrophages réitithe athlasadh tréithrithe ag léiriú ard cyclooxygenase-2 (COX-2). Tar éis gortú duáin ghéarmhíochaine, is féidir le macrophages COX a chur in iúl go roghnach go roghnaíoch, agus má dhéantar an ghéin COX a bhualadh i gcealla myeloid, féadann sé macrophages pro-athlastacha a ghníomhachtú go leanúnach, bac a chur ar dheisiú fíocháin, agus fiobróis duánach a dhéanamh níos measa; Is féidir le prostaglandin cheallacha E2 (PGE2) nó receptor prostaglandin E-cineál 4 (EP4) an feinitíopa díobhála duáin thuasluaite de lucha cnagála a atáirgeadh; Léiríonn staidéir bhreise ar thorthaí turgnaimh cille in vitro go spreagann gníomhachtú EP4 trí mheán PGE an fachtóir trascríobh macrophage MafB Expression, uasrialáil na ngéinte frith-athlastacha agus na géinte pro-athlastacha faoi chois.

Ar deireadh, is féidir leis an údar trí agonist EP4 (ONO-4819) athlasadh duánach agus fiobróis a laghdú. Mar sin, d'aimsigh an fhoireann meicníocht nua trínar féidir le drugaí frith-athlastacha neamhstéaróideacha géarghortú duán a chothú trí chosc a chur ar chiochocsaigináis agus trí fheinitíopa macrophages a rialú3.

Imríonn ball eile den teaghlach receptor prostaglandin, EP3, an ról eile i gcealla myeloid. Leng et al. fuarthas amach gur féidir le gníomhachtú EP3 i gcealla myeloid an easghluaiseachta necroinflammatory a mhéadú agus díobháil duánach a dhéanamh níos measa. Is féidir leis an gcosc spriocdhírithe ar EP3 ag móilíní beaga an freagra athlastach agus géarghortú duáin a laghdú go suntasach. Foilsíodh an dá staidéar thuas san iris Kidney International i mbliana, rud a léiríonn go rialaíonn prostaglandins staid polaraithe na macrophages trí fhochineálacha receptor EP éagsúla ar chealla myeloid, agus go bhfuil ról tábhachtach acu i bpróiseas na ngéarghortuithe duáin agus fiobróis; sprioc Chun an cosán comharthaíochta comhfhreagrach a bhaint amach an cuspóir a chóireáil gortú duáin géarmhíochaine agus fiobróis duánach4.

Níl sé soiléir cén ról atá ag bealaí báis cille, mar shampla necroptosis agus pyroptosis i gcealla athlastacha imdhíonachta. Níl an próitéin idirghníomhach glacadóir kinase 3 (RIPK3), mar phríomh-mhóilín rialála de necróis ríomhchláraithe, soiléirithe go fóill as a ról i gcealla imdhíonachta agus athlasadh.

Trí dhá shamhail de athlasadh duánach - géarghortú duánach spreagtha ag aigéad fólach (FA-AKI) agus athlasadh duánach spreagtha TWEAK, fuair na taighdeoirí go raibh gá le rannpháirtíocht cealla imdhíonachta díorthaithe smeara RIPK3, agus RIPK3 knockout mar gheall ar an luathfhreagairt athlastach duánach. Léirigh lucha athlasadh imdhíonachta Duán lagú. Tá sé léirithe ag staidéir bhreise: Cuireann RIPK3 scaoileadh cytokines athlastacha ar nós IL-6 chun cinn trí NF-kB chun athlasadh imdhíonachta duánach a idirghabháil, agus níl an próiseas seo ag brath ar bhás cille tubular duánach. Le spriocdhíriú sonrach ar RIPK3 atá díorthaithe myeloid, cuirtear cosc ​​ar athlasadh duánach gan fo-iarmhairtí a d’fhéadfadh a bheith ag díriú ar RIPK35 sistéamach.

Léirigh staidéar eile gur féidir le pyroptosis macrophages athlasadh a laghdú, deisiú fíocháin a chur chun cinn agus fiobróis a fheabhsú tar éis gortú duáin géarmhíochaine. Is "braiteoir" DNA dhá shnáithe (dsDNA) é AIM2 agus príomh-mhóilín chun piriptóis a rialú. I AKI rhabdomyolysis-spreagtha (RIAKI), cuireann scriosadh géine AIM2 bac ar scoilteacht an phróitéin eochair piriptóis iartheachtach GSDMD, blocann piriptóis macrophage, agus ansin earcaíonn sé líon mór CXCR3 móide CD206 móide macrophages fochineál agus treisíonn sé an freagra athlastach, ag cur moill ar dheisiú fíocháin duánach. .

Fuarthas amach i staidéir bhreise, tar éis AIM2 a scriosadh, gur cuireadh bac ar an gcosán piriptóis macrophage, agus ina ionad sin cuireadh i ngníomh comharthaíocht STING-TBK1-IRF3/NF-κB, rud a d’eascair as an bhfreagairt athlastach duánach níos measa. Foilsíodh an dá thorthaí taighde thuas in irisí bás agus difreála JASN agus Cell na bliana seo faoi seach, ag soiléiriú ról agus meicníocht mhóilíneach bealaí báis éagsúla i gcealla athlastacha imdhíonachta, agus ag soláthar bonn chun díriú go cliniciúil ar bhealaí bás cille imdhíonachta i gcóireáil géarmhíochaine. gortú duáin agus Soláthraíonn prognóis feabhsaithe réasúnaíocht6.

le haghaidh tuilleadh eolais:Ali.ma@wecistanche.com